Abscopal Effect in Metastatic Cancer

Den abscopale effekten er en teori som beskriver hvorfor noen ganger bruk av lokal behandling til ett område av en metastatisk kreft (som strålebehandling) kan føre til at kreft krymper i et ubehandlet område. Selv om dette fenomenet ble sett på som en sjelden forekomst tidligere, har det blitt hyppigere med ankomsten av immunterapimedisiner som kontrollpunkthemmere for å behandle kreft. Den underliggende mekanismen for dette fenomenet er fortsatt uklar, men det antas at den lokaliserte behandlingen kan føre til immunforsvaret for å angripe kreftceller i en fjern region.

Cavan Images / Getty Images

En abscopal respons har blitt sett oftest med metastatisk melanom, men har også blitt demonstrert i kreftformer som ikke-småcellet lungekreft og nyrekreft, og det ser ut til at mikromiljøet rundt svulster (de "normale" cellene i nærheten av en svulst) kan spille en rolle i om effekten oppstår eller ikke.

Det er mange ubesvarte spørsmål, men et stort antall kliniske studier pågår på jakt etter svar, samt metoder som muligens kan forsterke den abscopale effekten.

Virkning og potensial for metastatisk kreft

Metastatisk kreft, eller kreft som har spredt seg til regioner utenfor den opprinnelige svulsten (stadium IV kreft), er notorisk vanskelig å behandle.

Mens stråling tradisjonelt har blitt brukt som en palliativ behandling (for å redusere symptomer, men ikke forlenge levetiden) eller for lokal kontroll av kreft, kan en forståelse av den abskopale effekten, hvorfor den noen ganger oppstår, og metoder for å forbedre responsen gi leger en ekstra metode for behandling av metastatisk sykdom. Med andre ord, læring å forbedre den abscopale effekten kan føre til at stråling blir en standard del av behandlingen for (i det minste noen) metastatiske kreftformer.

Via den abscopale effekten kan strålebehandling også potensielt hjelpe mennesker som ikke tidligere har svart på immunterapi, å begynne å svare.

Grunnleggende om abscopal effekt

Den abscopale effekten kan defineres bedre ved å se på ordets rotord.Abrefererer til "en posisjon borte fra," ogscopusbetyr "mål".

Som sådan definerer den abscopale effekten en behandling rettet mot ett område av kreft i kroppen som har en effekt på kreft i en annen region av kroppen.

Lokal versus systemisk terapi

Betydningen av den abscopale effekten er lettere å forstå ved å dele kreftbehandlinger i to hovedkategorier: lokale og systemiske behandlinger.

Lokale behandlinger, som kirurgi, strålebehandling, protonstrålebehandling og radiofrekvent ablasjon, brukes ofte til å behandle kreft i tidlig stadium. Disse behandlingene er designet for å eliminere kreftceller i et lokalt område, vanligvis den opprinnelige plasseringen av en svulst.

Systemiske behandlinger, eller kroppsovergripende behandlinger, er vanligvis den valgte behandlingen for metastatiske (stadium IV) solide kreftformer, siden kreftceller har spredt seg utenfor området til den opprinnelige svulsten. Når dette skjer, er lokal terapi ikke i stand til å eliminere alle kreftcellene. Eksempler på systemiske terapier inkluderer cellegift, målrettet behandling, immunterapi og hormonbehandling. Disse behandlingene reiser gjennom blodstrømmen for å nå tumorceller hvor de måtte være i kroppen.

Lokal terapi og metastatisk kreft

Lokale terapier brukes noen ganger med metastatisk kreft, men vanligvis ikke med helbredende hensikt som det er med kreft i tidlig stadium. Stråling kan hjelpe med symptomer, som å lindre bein smerter fra beinmetastaser eller lindre en hindring i luftveiene på grunn av en stor lungetumor.

Spesialiserte strålingsteknikker som stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) brukes noen ganger for metastatisk kreft med en kurativ hensikt når bare noen få metastaser er til stede (oligometastaser). For eksempel kan lungekreft som har spredt seg til et enkelt eller bare noen få steder i hjernen behandles med SBRT (en høy dose stråling til et lite område) i håp om å utrydde metastasene.

Mens lokale behandlinger per definisjon vanligvis ikke har systemiske effekter, kan stråling kombineres med immunterapi medisiner noen ganger føre til at kreftceller dør i et fjernt område som ikke behandles med stråling (den abscopale effekten).

I disse tilfellene antas det at lokal terapi på en eller annen måte kan aktivere immunforsvaret for å bekjempe kreft.

Historie

Den abscopale effekten ble først antatt i 1953 av R. H. Mole, MD. På den tiden ble det kalt "løselig effekt" da det så ut til at noe ved behandlingen av en svulst påvirket en annen svulst.

Etter denne beskrivelsen ble effekten sjelden notert før den typen immunterapi kjent som kontrollpunkthemmere begynte å bli brukt. Checkpoint-hemmere kan betraktes som medisiner som øker immunforsvarets evne til å bekjempe kreftceller ved å "ta av bremsene" av immunforsvaret.

I 2004 ga dyreforsøk ytterligere støtte til teorien. Da sjekkpunktinhibitorer kom inn i bildet, ble en dramatisk rapport publisert i 2012 iNew England Journal of Medicinefant at strålebehandling kombinert med en kontrollpunktsinhibitor resulterte i fullstendig forsvinning av fjerne metastaser hos en pasient med metastatisk melanom. Et mer offentlig eksempel på den abskopale effekten ble antagelig sett med tidligere president Jimmy Carters kreft.

Den abscopale effekten ble demonstrert avgjørende i en studie fra 2015 ved bruk av en annen type immunterapi. Et cytokin kalt granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) kombinert med strålebehandling førte til abskopale responser hos personer med ikke-småcellet lungekreft og brystkreft.

Mekanisme

Mekanismen som ligger til grunn for den abskopale effekten er fremdeles usikker, selv om forskere mener at en underliggende immunrespons avhengig av mikromiljøet (normale celler rundt svulsten) spiller en viktig rolle.

Immunhandlinger

Immunforsvaret vårt vet hvordan man skal bekjempe kreft, men dessverre har mange kreftformer funnet en måte å skjule seg for immunforsvaret (som å ta på seg en maske) eller skille ut stoffer som undertrykker immunforsvaret.

En hypotese (forenklet) er at den lokale døden til celler frigjør antigener⁠ - proteiner på kreftceller som immunforsvaret kan gjenkjenne som unormale eller "ikke-selv". Disse oppdages av celler i immunsystemet som presenterer antigenene til andre immunceller, noe som resulterer i priming av cytotoksiske T-celler som deretter kan reise rundt i kroppen for å angripe tumorceller i andre regioner. Denne anerkjennelsen av antigener fra immunsystemet, slik at en immunrespons kan monteres, ligner på hva som skjer når folk mottar vaksinasjoner mot bakterier og virus.

I bunn og grunn kan den abscopale effekten virke på samme måte som en vaksine du vil motta for å forhindre en infeksjon, men fungerer som en antikreftvaksine for å drepe kreftceller i stedet.

Tumormikromiljø

Siden immunforsvaret vårt er designet for å gjenkjenne og eliminere kreftceller, lurer mange på hvorfor alle kreftformer ikke bare blir ødelagt av immunforsvaret. Som nevnt har mange kreftceller funnet ut måter å skjule seg for immunforsvaret eller skille ut kjemikalier som undertrykker immunforsvaret, og for å forstå dette bedre, er det nyttig å se på svulstens mikromiljø, eller hva som skjer med normale celler som omgir en svulst.

Kreftceller er ikke bare en klon av celler som vokser på en kaotisk måte av seg selv, men de har funnet måter å kontrollere sunne, normale celler i deres nærhet.

Immunundertrykkelse / Immuntoleranse for mikromiljøet

Mikromiljøet rundt svulster blir ofte immunsupprimert. Dette betyr at unike proteiner på kreftceller (antigener) ikke vil bli sett (oppdaget) av immunsystemet. Siden de ikke blir sett, kan de ikke presenteres for cytotoksiske T-celler slik at disse cellene ikke kan trenes til å gå ut og jakte og drepe kreftceller.

Immunterapimedisinene som mange mennesker nå er kjent med - kontrollpunkthemmere - kan virke (i det minste på en måte) ved å forbedre immunfunksjonen til svulstens mikromiljø. I studier har disse primede T-cellene blitt demonstrert når den abscopale effekten blir sett.

Strålebehandling dreper ikke bare kreftceller, men kan også endre svulstens mikromiljø.

Vevsheterogenisitet

Vi vet at kreft ikke er en eneste klon av unormale celler. Kreftceller fortsetter å utvikle seg og utvikle nye mutasjoner, og forskjellige deler av en svulst kan faktisk virke ganske forskjellige på molekylært nivå eller til og med under mikroskopet. Ved å starte immunforsvaret kan stråling hjelpe T-celler til å gjenkjenne flere aspekter av kreften, eller heterogenitet, noe som gjør kreft mer synlig for immunsystemet.

Krefttyper og pasientegenskaper

Bevis for den abscopale effekten med kombinasjonen av strålebehandling og immunterapi blir stadig mer vanlig, men er fortsatt langt fra universell og varierer betydelig mellom forskjellige typer kreft, forskjellige mennesker og forskjellige behandlinger.

Definere den abscopale effekten for studieformål

For å være konsekvent når man ser på studier (i hvert fall siden 2015), er den abskopale effekten definert som en reduksjon av et område med en fjern svulst med minst 30% når lokal behandling gis. En abscopal respons kan enten være delvis (30% eller mer reduksjon i svulster langt fra strålingsstedet) eller fullstendig (fører til ingen tegn på sykdom eller NED).

Typer kreft

Den abscopale effekten er nå sett med en rekke krefttyper, med den største forekomsten av metastatisk melanom. Gitt potensialet for å ha en annen metode for å adressere metastatisk kreft, har forskere prøvd å finne ut hva som forutsier om kreft vil svare eller ikke.

Det antas at tumorinfiltrerende celler kan påvirke om den abscopale effekten muligens kan oppstå med en bestemt type kreft.

Svulstinfiltrerende celler (lymfocytter som beveger seg fra blodet til en svulst) kan ha funksjoner som enten er pro-tumor eller anti-tumor, avhengig av den dominerende celletypen. Regulatoriske T-celler (en spesiell type CD4 + T-celler) og makrofager ser ut til å ha pro-tumorfunksjoner, mens CD8 + T-celler har antitumoreffekter. Svulster som er infiltrert av CD8 + T-celler, viser mer sannsynlig den abscopale effekten.

Kreft som har betydelig T-celleinfiltrasjon inkluderer lungeadenokarsinom, nyrecellekarsinom (nyrekreft) og melanom. Andre kreftformer på denne listen inkluderer:

• Pladecellecancer i hode og nakke
• Livmorhalskreft
• Tykktarmskreft
• Thymisk kreft
• Plateepitelkreft i lungene

I det minste til den abscopale responsen er bedre forstått og måter er utviklet for å forbedre responsen, er dette kreftformene hvor effekten mest sannsynlig blir sett. Når det er sagt, og som nevnt i den avgjørende 2015-studien ovenfor, har kreft som ikke har signifikant T-celleinfiltrasjon som brystkreft vist responsen.

Pasientegenskaper

Det er også pasientegenskaper som kan indikere hvem som er mer sannsynlig å ha en abscopal respons. En av disse er tilstedeværelsen av et sunt immunsystem. Mennesker som har benmargsundertrykkelse på grunn av cellegift, eller har kreft som har infiltrert benmargen, har mindre sannsynlighet for å få svaret.

Tumor Burden

Tumorbyrde er et begrep leger bruker for å beskrive omfanget av kreft i kroppen. En større tumorbyrde kan være relatert til et større volum av tumor, større tumordiameter, et større antall metastaser eller en kombinasjon av disse.

I det minste i studier hittil ser det ut til at folk som har større svulstbelastning er detmindresannsynlig å ha en abscopal respons på stråling pluss immunterapi.

Kreftbehandlinger assosiert med abscopal respons

Den abskopale effekten ses langt oftest når medisiner mot immunterapi kombineres med strålebehandling, selv om det er publisert saksrapporter når stråling brukes alene og med kryoterapi (hos menn med prostatakreft). Det antas at bruk av cellegift kombinert med immunterapi kan ha en noe lignende effekt.

Typer immunterapi og den abscopale effekten

Det finnes mange forskjellige typer immunterapi, med forskjellige former ved hjelp av immunforsvaret eller prinsippene i immunsystemet for å bekjempe kreft.

Av disse er sjekkpunktinhibitorer evaluert mest med tanke på den abskopale effekten. Disse stoffene fungerer i hovedsak ved å ta bremsene av immunforsvaret slik at det angriper kreftceller.

Checkpoint-hemmere som for øyeblikket er godkjent (med forskjellige indikasjoner) inkluderer:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipillimumab)
• Tecentriq (atezolizumab)
• Imfinizi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)
• Libtayo (cemiplimab)

(De fleste av disse medikamentene er PD1- eller PD-L1-hemmere, med Yervoy som en CTLA-4-hemmer.)

Andre former for immunterapi som blir sett på for potensialet for å utnytte den abskopale effekten inkluderer ytterligere kontrollpunkthemmere, CAR T-cellebehandling (en type adoptivcelleterapi), immunsystemmodulatorer (cytokiner) og kreftvaksiner.

Typer av stråling og den abscopale effekten

Den abskopale effekten har blitt sett mest ved konvensjonell ekstern strålebehandling, men blir også evaluert med stereotaktisk kroppsstrålebehandling, protonstrålebehandling og andre lokale behandlinger som radiofrekvensablasjon.

Ekstern strålebehandling

En gjennomgang fra 2018 av 16 kliniske studier med personer med metastatisk melanom som fikk sjekkpunktinhibitoren Yervoy (ipilimumab) pluss strålebehandling, fant et betydelig antall abscopal responsrater og forbedret overlevelse (uten noen signifikant økning i bivirkninger). effekten ble observert i en median på 26,5% av mennesker på kombinasjonen av Yervoy og stråling, med bivirkninger ikke større enn personer i kontrollgrupper som fikk Yervoy alene.

Med lungekreft, en studie fra 2017 iLancet Onkologi(KEYNOTE-001) fant at personer med avansert ikke-småcellet lungekreft som tidligere hadde blitt behandlet med stråling, hadde en signifikant lengre progresjonsfri overlevelse og forbedret totaloverlevelse når de ble behandlet med Keytruda (pembrolizumab). stedet var den totale overlevelsen 10,7 måneder mot 5,3 måneder uten stråling.

Det er flere rapporter om den abskopale effekten ved ikke-småcellet lungekreft, og noen pasienter viser ingen tegn på sykdom over lengre tid etter kombinasjonen av strålebehandling og kontrollpunkthemmere.

Sjeldne tilfelle rapporter har også bemerket den abscopale effekten med stråling hos minst en person med kreft som brystkreft, spiserørskreft, leverkreft og prostatakreft (med kryoterapi).

Med stereotaktisk kroppsstrålebehandling

Den abskopale effekten har også blitt demonstrert med lokalisert, høy dose stråling i form av stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT). I en studie fra 2018 publisert iJournal of Clinical Oncology,personer med avansert ikke-småcellet lungekreft ble tildelt en av to grupper. Den ene gruppen mottok Keytruda (pembrolizumab) alene, mens den andre mottok Keytruda i kombinasjon med SBRT til ett sted for metastase innen syv dager etter begynnelsen av Keytruda. Svarprosenten til de som mottok kombinasjonen var 41%, sammenlignet med bare 19% hos de som fikk Keytruda alene.

Tilsvarende fant en studie fra 2018 som så på kombinasjonen av immunterapi med SBRT versus immunterapi alene for personer med melanom med hjernemetastaser at kombinasjonen var assosiert med nesten dobbelt så mye som totaloverlevelse.

Strålingskarakteristikker og sannsynlighet for den abscopale effekten

Den optimale dosen, fraksjoneringen, tidspunktet og feltstørrelsen på stråling er fortsatt ukjent, men svar relatert til SBRT antyder at et lite strålingsfelt har vært effektivt for å fremkalle en respons, i det minste for noen mennesker. Siden T-celler er veldig følsomme for stråling, kan behandling til et større område eller et lengre strålingsregime redusere sjansen for at den abscopale effekten blir sett.

Potensial for å forbedre responsen på immunterapi

En spennende potensiell bruk av den abscopale effekten kan være hos personer som ikke i utgangspunktet reagerer på immunterapi (kontrollpunkthemmere). Selv om disse medikamentene noen ganger kan være svært effektive for å krympe svulster som melanom eller ikke-småcellet lungekreft, og noen ganger til og med resultere i fullstendig remisjon, fungerer de bare hos en relativt liten andel mennesker.

Spesielt har svulster som har lave PD-L1-nivåer eller lav mutasjonsbyrde en tendens til ikke å reagere godt på disse stoffene. Det er også noen typer svulster som ikke reagerer bra på kontrollpunkthemmere i det hele tatt.

Håpet er at stråling kan føre til at disse stoffene virker hos noen mennesker som de tidligere var ineffektive for. En studie fra 2018 publisert iNaturmedisinså på personer med metastaserende ikke-småcellet lungekreft som ikke svarte på Yervoy (ipilimumab) alene sammenlignet med personer som ble behandlet med en kombinasjon av Yervoy og stråling. Blant de som fikk kombinasjonsbehandlingen, hadde 18% av de registrerte og 33% av personer som kunne bli tilstrekkelig evaluert, en objektiv respons på behandlingen. Samlet sett resulterte kombinasjonen av kontrollpunktinhibitor pluss stråling i sykdomskontroll hos 31% av folket. Av de som oppnådde sykdomskontroll, var den totale overlevelsen 20,4 måneder sammenlignet med 3,5 måneder i kontrollgruppen.

Immunceller ble analysert hos både de som ikke responderte og de som svarte (hos hvem stråling induserte et svar på Yervoy) for å bidra til å bestemme mekanismen som førte til den abscopale responsen. Nåværende biomarkører som brukes til å forutsi respons på kontrollpunkthemmere - PD-L1-uttrykk og tumormutasjonsbyrde - forutsi ikke om en person ville svare.

I stedet forutslo induksjon av interferon-beta og økning og reduksjon av distinkte T-celle-reseptorkloner en respons, noe som tyder på at stråling kan være immunogen (resultere i en immunrespons mot svulst i andre regioner).

Begrensninger og bivirkninger

På det nåværende tidspunktet er den abskopale responsen kun notert hos en liten prosentandel av mennesker som får en kombinasjon av kontrollpunkthemmere og strålebehandling, og mange spørsmål gjenstår. Noen av disse ukjente inkluderer:

• Den optimale dosen, fraksjoneringen og varigheten av stråling (studier som hittil har sett på dyremodeller har vært motstridende)
• Den optimale feltstørrelsen på stråling (en mindre feltstørrelse kan være bedre ettersom T-celler er følsomme for stråling)
• Tidspunktet for stråling i forhold til immunterapi enten før, under eller etter. (I studien med metastatisk melanom, bruk av Yervoy samtidig som stråling var effektiv, men andre studier antyder at annen timing kan være å foretrekke, og dette kan også variere med det spesielle immunterapi legemidlet.)
• Hvorvidt stråling til noen regioner (for eksempel hjernen vs. leveren) er mer sannsynlig å resultere i en abscopal respons enn andre

Mange kliniske studier pågår (godt over hundre) som ønsker å svare på noen av disse spørsmålene. I tillegg ser studier på tumormikromiljøet i håp om å forstå biologien bak den abskopale responsen for å øke sjansene for at det vil oppstå.

Bivirkninger

Det er viktig å ikke bare se på effektiviteten av behandlinger, men forekomsten av bivirkninger og bivirkninger når du kombinerer stråling med immunterapi for metastatisk kreft. Som med enhver behandling er det bivirkninger av strålebehandling som kan oppstå.

I studier hittil tolereres vanligvis kombinasjonen av stråling og immunterapi godt, med toksisiteter som ligner på dem som bare er sett på immunterapi.

Roll i kreftbehandling i dag

Det er for tiden debatt om hvorvidt strålebehandling noensinne skal brukes først og fremst i håp om å få frem den abskopale effekten, og de fleste leger mener at stråling i kombinasjon med immunterapi bør forbeholdes de som kan ha nytte av stråling.

Dette gjelder spesielt da det er mange ubesvarte spørsmål. Det er imidlertid heldig at forskningen på den abscopale effekten utvides samtidig som forskere studerer fordelene ved behandling av oligometastaser, og om behandling av ensomme eller bare noen få metastaser fra en solid tumor til en annen region kan forbedre resultatene.

Fremtiden: Forskning og potensiell innvirkning

Det er mye å lære om å utnytte den abscopale effekten, og tidlig forskning gir håp om ytterligere bruk av dette fenomenet i fremtiden.

Siden kombinasjonen av stråling og immunterapi i det vesentlige kan fungere som en vaksine (lærer immunforsvaret vårt å gjenkjenne kreftceller ved å "se" kreftceller drept av stråling), kan effekten være nyttig for å skape antitumorvaksiner i fremtiden. Det er til og med håp om at økt anti-kreftimmunitet på denne måten en dag kan spille en rolle ikke bare i metastatisk kreft, men også i kreft i tidlig stadium før progresjon og metastaser forekommer.

Evaluering av den abscopale effekten og tumormikromiljøets rolle hjelper også forskere bedre å forstå den underliggende biologien av kreftvekst og progresjon, og kan gi opphav til videre behandlinger i fremtiden.

Et ord fra veldig bra

Det er mye å lære om den abscopale effekten når man kombinerer lokale effekter som strålebehandling med immunterapi, inkludert mekanismen som dette noen ganger skjer. Det er håpet at videre forskning vil føre til måter å øke sjansen for at abscopal-effekten vil oppstå hos et større antall mennesker. Siden kreftmetastaser er ansvarlige for 90% av kreftdødsfall, er forskning som spesifikt adresserer metastaser avgjørende for å redusere dødsfall fra kreft.