Familier utsatt for kreft: Li-Fraumeni-syndromet

Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, er en genetisk tilstand som disponerer individer for en rekke forskjellige kreftformer. Personer med AKU utvikler ofte disse kreftene tidligere i livet enn det som er typisk for befolkningen generelt. Det kan også være større risiko for andre eller påfølgende kreftformer i LFS.

Syndromet ble først anerkjent i flere familier som utviklet et bredt utvalg av forskjellige kreftformer, spesielt sarkomer, tidlig i livet. I tillegg syntes familiemedlemmer å være mer sannsynlig å utvikle flere nye og forskjellige kreftformer i løpet av livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni Jr, var legene som først rapporterte om disse funnene i 1969, og det var slik LFS fikk navnet sitt.

Hvorfor den høyere risikoen for kreft?

Mennesker med Li-Fraumeni syndrom har høyere risiko for kreft fordi de har arvet det som er kjent som en kimlinjemutasjon i et viktig gen kaltTP53.

En kimlinjemutasjon er en genetisk forandring som har skjedd i kimlinjen til foreldrene til det berørte individet - det vil si at en mutasjon opprinnelig forekommer i cellene i eggstokkene eller testiklene som gir opphav til egg og sæd. Mutasjoner i disse cellene er den eneste typen mutasjoner som kan overføres direkte til avkommet på tidspunktet for unnfangelsen når egget og sædcellen møtes for å danne en zygote. Dermed vil kimlinjemutasjoner påvirke hver celle i kroppen til det nye avkommet; derimot utvikler somatiske mutasjoner et sted i et individ på et tidspunktetterunnfangelse, eller mye, mye senere, og de påvirker et variabelt antall celler i kroppen.

De viktigste kimlinjemutasjonene i familier med LFS er de som påvirker funksjonen tilTP53gen. I en verden av kreftforskning, harTP53 genet er så kritisk at det er blitt kalt "genomets verge."

TP53 er et tumorundertrykkende gen - det vil si at det er et gen som beskytter en celle fra ett trinn på veien mot kreft. Når dette genet muterer slik at det ikke fungerer slik det er tiltenkt, eller slik at dets funksjon reduseres kraftig, kan cellen utvikle seg til kreft, ofte i kombinasjon med andre genetiske endringer. Tester forTP53 kimlinjemutasjoner ble først utviklet i 1990, da koblingen mellom p53 og LFS ble bekreftet. Siden da har nesten 250 mutasjoner gjennom heleTP53 genet har blitt oppdaget.

En mutasjon i et annet gen, hCHK2, har også blitt assosiert med LFS; dens betydning er imidlertid uklar. HCHK2-genet er et tumor-suppressor-gen som aktiveres som respons på DNA-skade. Bare et lite antall familier bærer denne mutasjonen, og de berørte har et lignende utvalg av maligniteter som de med TP53-mutasjonene.

Hvor høy er risikoen?

Det er anslått at en person med AKU totalt sett har 50% sjanse for å utvikle kreft i en alder av 40 år og så mye som en 90% sjanse i en alder av 60. Hvis du har AKU, avhenger din individuelle risiko delvis om du er mann eller kvinne, og kvinner har generelt høyere risiko enn menn.

Hvis du ser på livstidsrisikoen for kreft hos menn og kvinner med AKU i en alder av 50 år, brytes risikoen for å utvikle kreft som følger: 93% for kvinner og 68% for menn. Hvis de utvikler kreft, har kvinner også en tendens til å utvikle kreft i en tidligere alder: 29 år i gjennomsnitt mot 40 år hos menn.

Den høyere risikoen hos kvinner skyldes hovedsakelig tidlig brystkreft, ifølge studien fra Mai og kolleger. Disse forskerne fant også at blant kvinner som testet positivt forTP53mutasjoner, var brystkreft langt den vanligste maligniteten. Den kumulative forekomsten av brystkreft var omtrent 85% etter 60 år. I den samme studien økte risikoen for brystkreft signifikant i løpet av en kvinnes 20-årene, og bekreftet at screening av brystkreft fra 20 år er en god praksis hos kvinner med AKU.

Dette risikonivået forTP53mutasjoner er sammenlignbar med den som ses hos kvinner med kimlinjemutasjoner i BRCA1 og BRCA2 - gener som steg til fremtredende med media som rapporterte om genetisk testing av BRCA1 / 2-mutasjoner og forebyggende mastektomi (av kjendiser som Angelina Jolie).

Hva er kjernekreft involvert?

Enhver kreft kan utvikle seg hos enhver person når som helst. Imidlertid er mennesker med AKU kjent for å ha tidlige kreftdiagnoser og høy livstidsrisiko for flere "kjernetyper", inkludert følgende:

• Osteosarkom - den vanligste typen kreft som starter i beinene
• Bløtvevsarkomer - en type kreft som utvikler seg fra visse vev, som fett, muskler, nerver, fibrøst vev, blodkar eller dype hudvev
• Tidlig brystkreft
• Hjernesvulster
• Leukemi - en kreft i de bloddannende cellene
• Binyrebarkkarsinom - en kreft i binyrebarken, som er det ytre laget av binyrene (binyrene ligger på toppen av nyrene og spiller en viktig rolle i forskjellige hormonelle funksjoner)

I en studie fra Kleihues i 1997 var den mest identifiserte sarkom i LFS osteosarkom, tilsvarende 12,6% av tilfellene, etterfulgt av hjernesvulster (12%) og bløtvevsarkom (11,6%). Av bløtvevsarkomene var rabdomyosarkom hyppigst identifisert. Andre rapporterte sjeldnere sarkomer inkluderer fibrosarkomer (som ikke lenger regnes som en sann enhet), atypiske fibroksanthomer, leiomyosarkomer, orbitale liposarkomer, spindelcellesarkomer og udifferensierte pleomorfe sarkomer. Hematologiske svulster, eller blodkreft (som akutt lymfoblastisk leukemi og Hodgkins lymfom), og adrenokortikale karsinomer oppstod med en frekvens på henholdsvis 4,2% og 3,6%.

Ettersom flere familier med genetiske mutasjoner som er typiske for LFS har blitt identifisert, har mange flere kreftformer blitt implisert.

AKU-kreftspekteret har utvidet seg til å omfatte melanom, lunge, mage-tarmkanalen, skjoldbruskkjertel, eggstokk og andre kreftformer.

Basert på tradisjonelle vurderinger synes risikoen for å utvikle bløtvevsarkom og hjernekreft å være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være størst i ungdomsårene, og risikoen for kvinnelig brystkreft øker betydelig rundt 20 år og fortsetter til eldre voksenlivet. Denne statistikken kan imidlertid endres siden praksis for å teste kreft-predisponeringsgener har utviklet seg.

Hvordan defineres Li-Fraumeni syndrom?

Det er forskjellige kriterier og definisjoner for dette syndromet. Noen er mer inkluderende enn andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definisjonen, siden den krever en sarkomdiagnose før 45 år, mens påfølgende definisjoner, som Chompret-kriteriene, prøver å brette i utviklende vitenskapelig kunnskap om svulsttyper og aldre ved diagnosen.

Klassiske AKU-kriterier:

• Du får diagnosen sarkom (en krefttype som inkluderer celler av muskel / skjelett / ledd / fett) før du fyller 45 år og
• Ha en førsteklasses slektning (foreldre, søsken eller barn) med kreft diagnostisert før 45 år og
• Ha en annen første- eller andregrads slektning (inkluderer tanter, onkler og mer) med kreft diagnostisert før 45 år eller sarkom diagnostisert i alle aldre.

Li-Fraumeni-lignende (LFL) kriterier:

• LFL-kriteriene kaster et bredere nett til å omfatte andre krefttyper og inkluderer noen pårørende diagnostisert etter fylte 45 år, og det er to forskjellige definisjoner i bruk:
• Birke definisjon: Du får diagnosen kreft eller sarkom hos barn, hjernesvulst eller adrenokortisk karsinom diagnostisert før 45 år og har en første- eller andregrads slektning med en typisk Li-Fraumeni kreft (sarkom, brystkreft, hjernesvulst, adrenokortisk karsinom eller leukemi) i alle aldre og har en første- eller andregrads slektning med kreft før fylte 60 år.
• Åles definisjon: Du har to første- eller andregrads slektninger med maligniteter relatert til Li-Fraumeni (sarkom, brystkreft, hjernesvulst, leukemi, binyrebarksvulst, melanom, prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen) i alle aldre.

Chompret kriterier:

• Du har en svulst som tilhører Li-Fraumeni-svulstspekteret (bløtvevsarkom, osteosarkom, brystkreft før menopausen, hjernesvulst, adrenokortisk karsinom, leukemi eller bronkoalveolær lungekreft) før du er 46 år og har minst ett første eller andre -grads slektning med en Li-Fraumeni-svulst (unntatt brystkreft, hvis du har brystkreft) før du er 56 år eller med flere svulster eller
• Du har flere svulster (unntatt flere brystsvulster), hvorav to tilhører Li-Fraumeni svulstspekter og den første som skjedde før du var 46 år eller
• Du får diagnosen adrenokortisk karsinom eller choroid plexus-svulst, uavhengig av familiehistorie.

I henhold til gjennomgangen av LFS av Schneider og kollegaer har minst 70% av individene som er diagnostisert klinisk (det vil si ved å bruke definisjoner som de ovenfor) en identifiserbar skadelig kimlinjemutasjon iTP53tumor-suppressor-gen.

Behandling av kreft

Hvis en person med LFS utvikler kreft, anbefales rutinemessig kreftbehandling, med unntak av brystkreft, der mastektomi, i stedet for lumpektomi, anbefales for å redusere risikoen for andre brystkreft og for å unngå strålebehandling.

De med LFS rådes til å unngå strålebehandling når det er mulig for å begrense risikoen for sekundær strålingsindusert malignitet. Imidlertid, når stråling anses medisinsk nødvendig for å forbedre sjansen for å overleve fra en gitt malignitet, kan den brukes etter skjønn av behandlende lege og pasient.

Screening og overvåking

Det har vært en økende oppfordring til eksperter om å danne enighet om hvordan familier med FLS skal screenes og ivaretas. Dessverre, mens vitenskapen utvikler seg raskt, eksisterer ingen slik konsensus ennå på alle områder.

Hyppigheten av skadeligTP53 mutasjoner i befolkningen generelt er ukjent, og den sanne frekvensen av FLS er ukjent. Anslag varierer mellom 1 av 5 000 og 1 av 20 000. Etter hvert som flere familier gjennomgårTP53testing, kan den virkelige utbredelsen av AKU bli tydeligere.

Håndtere brystkreftrisiko

I USA anbefaler National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer årlig bryst-MR for de med FLS i alderen 20–29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australia anbefaler nasjonale retningslinjer at bilateral mastektomi bør tilbys; Ellers anbefales årlig bryst-MR fra 20 til 50 år. Schon og kollegaer anbefaler at muligheten for risikoreduserende bilateral mastektomi eller brystscreening bør vurderes hos kvinner uten kreft med en mutasjon iTP53 gen.

NCCN-anbefalinger

Basert på funnet at risikoen for brystkreft øker betydelig etter det andre tiåret, har anbefalingene inkludert at bilateral mastektomi bør vurderes fra 20 år. Den årlige risikoen for brystkreft topper rundt 40-45 år og avtar, slik at bilateral mastektomi er mindre sannsynlig å komme kvinner over 60 år til gode.

• Brystbevissthet, som begynner i en alder av 18 år, med periodisk, konsekvent bryst-selvundersøkelse.
• Klinisk brystundersøkelse, hver 6. til 12. måned, fra 20 år
• Alder 20–29 år, årlig bryst-MR-screening med kontrast
• Alder 30–75 år, årlig MR-screening med bryst med kontrast og mammogram med tanke på Tomosyntese
• Alder> 75 år, ledelse bør vurderes på individuell basis.
• For kvinner med enTP53mutasjon som behandles for brystkreft, og som ikke har hatt en bilateral mastektomi, skal screening med årlig bryst-MR og mammogram fortsette som beskrevet ovenfor.
• Når muligheten for risikoreduserende mastektomi diskuteres, bør det være råd angående grad av beskyttelse, grad av aldersspesifikk kreftrisiko, gjenoppbyggingsalternativer og konkurrerende risiko for andre kreftformer. Psykososiale, sosiale og livskvalitetsaspekter ved å gjennomgå risikoreduserende mastektomi bør inkluderes i slike diskusjoner.

Løsning av annen kreftrisiko

NCCN-anbefalinger

• Omfattende fysisk undersøkelse inkludert nevrologisk undersøkelse med høy mistankeindeks for sjeldne kreftformer og andre maligniteter hos kreftoverlevende hver 6. til 12. måned.
• Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2. – 5. År fra 25 år eller 5 år før den tidligste kjente tykktarmskreft i familien (det som kommer først).
• Årlig dermatologisk undersøkelse fra 18 år.
• Årlig MR for hele kroppen
• Årlig MR i hjernen kan utføres som en del av MR-en i hele kroppen eller som en separat eksamen.

Andre former for screening og overvåking

Det var en pilotforsøk med positronemisjonstomografi (FDG-PET) / CT-skanning hos voksne med LFS som oppdaget svulster hos tre av 15 individer. Disse PET-CT-skanningene øker også strålingseksponeringen hver gang de er gjort, selv om de er gode for å finne visse svulster, så denne metoden for skanning ble stoppet og har skiftet til MR for hele kroppen for voksne medTP53skadelige varianter.

Flere forskningsgrupper har begynt å bruke et intensivt screeningprogram som inkluderer rask helkropps-MR, MR i hjernen, ultralydundersøkelse i magen og laboratorietester av binyrebarkfunksjon. Denne typen overvåkningsprogram kan forbedre overlevelsen til mennesker med LFS ved å oppdage svulster før det er noen symptomer, men det er behov for flere studier for å vise at denne typen diett fungerer hos voksne og barn med LFS.

Personer med AKU er blitt spurt om deres holdninger til kreftovervåking, og de fleste ser ut til å tro på verdien av overvåking for å oppdage svulster på et tidlig stadium. De rapporterte også om en følelse av kontroll og sikkerhet knyttet til deltakelse i et vanlig overvåkingsprogram.

Testing av barn for TP53-mutasjoner

Det er mulig å teste barn og ungdommer for kjennemerkemutasjonene til LFS, men det er reist spørsmål om potensielle risikoer, fordeler og begrensninger ved å gjøre det, inkludert mangel på dokumenterte overvåkings- eller forebyggingsstrategier og bekymringer om stigmatisering og diskriminering.

Det er anbefalt å teste personer under 18 årTP53 patogene varianter gjøres innenfor et program som gir både pre-test og post-test informasjon og rådgivning.