Tumor agnostisk terapi refererer til kreftbehandlinger som fungerer på tvers av krefttyper. Med andre ord, i stedet for å jobbe for bare en type kreft, for eksempel brystkreft, kan disse behandlingene fungere for en rekke forskjellige kreftformer, for eksempel melanom, brystkreft og sarkomer. I tillegg kan de jobbe for både voksne og barn.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
I stedet for behandlinger basert på hvor en svulst har sin opprinnelse, behandler denne behandlingen en kreft som har sin opprinnelse hvor som helst, basert på de spesifikke molekylære egenskapene som driver veksten av svulsten. Til tross for at det oppstår i forskjellige vev, er det ikke uvanlig at veldig forskjellige typer kreft bruker samme vei for å vokse
En økt forståelse av kreftbiologi, evnen til å utføre genomisk testing for å bestemme hva som driver veksten av en bestemt kreft, og tilgjengeligheten av medisiner som retter seg mot disse veiene, har gitt forskere muligheten til å behandle et bredt spekter av kreftformer på molekylært nivå .
Det er for tiden bare noen få legemidler som er godkjent spesielt for tumor agnostisk behandling, men dette forventes å utvide seg raskt i den nærmeste fremtiden. Vi vil ta en titt på definisjonen og betydningen av tumor agnostiske behandlinger, eksempler som for tiden blir brukt, og fordelene og begrensningene ved denne behandlingsmetoden.
Tumor Agnostic Therapy Definition
Tumor agnostisk terapi refererer til bruk av medisiner for å behandle kreft basert på den molekylære sminke av en svulst i stedet for kreftens opprinnelsessted.
Betydning
Kreftbehandlinger har avansert slik at med spesifikke krefttyper (f.eks. Lungekreft) allerede behandlinger ofte velges basert på svulstens molekylære egenskaper.
For eksempel med ikke-småcellet lungekreft, i stedet for å velge behandlinger primært basert på det som sees under mikroskopet, kan genomisk testing (for eksempel neste generasjons sekvensering) leger bestemme om kreften har en spesifikk genmutasjon (eller annen endring) ) som målrettede terapier nå er tilgjengelige for.
Mens et bestemt cellegiftmedisin kan gis for mer enn en type kreft, er prinsippet bak behandlingen annerledes. Kjemoterapi behandler i hovedsak alle celler som deler seg raskt.
I motsetning til dette retter målrettede terapier (og på en annen måte, immunterapi medikamenter) seg mot en veldig spesifikk vekstvei. To kreftformer som er av samme type og stadium og som reagerer på samme måte som cellegift, kan reagere veldig annerledes på behandling med et målrettet legemiddel.
Hvis svulsten har en mutasjon, for eksempel en EGFR-mutasjon, vil det med stor sannsynlighet føre til kontroll av kreftens vekst ved å bruke et medikament som er målrettet mot mutasjonen (for eksempel en EGFR-hemmer). I motsetning til dette, hvis svulsten som ikke har denne mutasjonen, ville det lite sannsynlig å reagere i det hele tatt på EGFR-hemmeren.
Behandlinger som er målrettet mot disse spesifikke genomiske endringene (som noen ganger blir referert til som "molekylær signatur" av svulsten) har i stor grad endret både behandlingen av mange kreftformer, så vel som fokuset på medikamentutvikling.
Biologi og terminologi
For å diskutere agnostiske behandlinger, er det nyttig å snakke om noe av den forvirrende biologien. Heldigvis blir folk mer bemyndiget og lærer om kreft, men det er ikke ulikt å lære et utfordrende fremmedspråk.
For at kreft skal fortsette å vokse, må cellene være forskjellige nok fra normale celler til at de ikke lytter til kroppens normale signaler for å slutte å vokse eller eliminere seg selv. Det er komplekse veier involvert i veksten av celler, og abnormiteter på flere av disse punktene kan føre til ukontrollert vekst.
Genmutasjoner (og andre endringer) er grunnlaget for kreft, og det er en serie av disse mutasjonene som fører til at en celle blir en kreftcelle. Gener er plan for proteiner, og proteiner er i sin tur midlene som enten stimulerer eller hemmer forskjellige punkter på disse banene.
Det er nå en rekke medisiner (og mange flere i utvikling og kliniske studier) som hemmer noen av disse proteinene, og stopper dermed signaliseringen som fører til fortsatt vekst av kreft. Noen få termer høres veldig forvirrende ut, men er ganske greie når de er definert.
Begrepet drivermutasjon refererer til en mutasjon i et gen som koder for et protein som styrer veksten av kreft. Kreft som har denne mutasjonen (eller annen endring) er "avhengig" av det unormale proteinet som produseres for å fortsette å vokse. Onkologer bruker ofte begrepet onkogenavhengighet for å beskrive denne oppførselen.
Den spesielle mutasjonen vil da bli kalt kreftens molekylære signatur.
Kriterier for tumor agnostiske behandlinger
For at en behandling skal være effektiv på tvers av krefttyper, er det få kriterier som bruken er oppfylt.
- Den spesielle mutasjonen (eller annen endring) må bli funnet. Med andre ord må testing være tilgjengelig for å oppdage endringen og utføres ganske ofte.
- Svulster som har den spesielle mutasjonen, må svare på behandlinger som retter seg mot behandlingen.
- Mutasjonen må finnes på tvers av mange forskjellige kreftformer.
Bruk og eksempler
Det er for tiden noen få medisiner som er godkjent for tumoragnostisk bruk, og andre som brukes utenfor merket på denne måten. Vi vil se på noen av disse medisinene.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) var det første legemidlet som ble godkjent for tumor agnostisk behandling i 2017. Ketruda er et PD-et monoklonalt antistoff klassifisert som et kontrollpunkt inhitibor (en type immunterapi medikament). Det fungerer i det vesentlige å "ta bremsene av" kroppens eget immunsystems respons på kreft.
Keytruda er godkjent for solide svulster hos voksne eller barn som er funnet å ha høy mikrosatelitt ustabilitet (MSI-H) eller som mangler mangelfull reparasjon (dMMR). Enten MSI-H eller dMMR kan bli funnet med tester som er utført på svulsten (PCR eller immunhistokjemi).
I 2020 mottok Keytruda en ny godkjenning for svulstagnostikk for personer med solide svulster som har høy mutasjonsbyrde. Mutasjonsbyrde er et mål på antall mutasjoner som er tilstede i en kreftsvulst, og er assosiert (men ikke alltid) med en positiv respons på immunterapi.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) er den andre medisinen som fikk godkjenning for tumor agnostisk behandling i 2018. Den er godkjent for voksne eller barn med svulster med NTRK fusjonsproteiner. Den neurotrofiske reseptorkinase (NTRK) genfusjonen finnes i bare rundt 1% av mange solide svulster, som lungekreft, men kan være tilstede i opptil 60% av noen typer sarkomer.
Noen av kreftformene som det er demonstrert en respons på inkluderer lungekreft, melanom, GIST-svulster, tykktarmskreft, bløtvevsarkomer, spyttkjertelsvulster, infantil fibrosarkom, brystkreft og kreft i bukspyttkjertelen.
Hos voksne med svulster som inneholder NTRK-genfusjonen, var responsraten på Vitrakvi 75% til 80%. I en separat studie hos barn var den totale responsraten 90%.
Disse svarene ble sett selv når folket hadde fått tidligere behandlinger. Hva dette gjør er å bekrefte hvor avhengig av denne veien disse svulstene er for vekst. Ikke bare var responsene høye, men bruk av Vitrakvi var i stand til å vinne noen tilfeller og tillate kirurger å utføre mindre skjemmende operasjoner på barn.
Rozlytrek
I 2019 godkjente FDA bruken av Rozlytrek (entrectinib) for personer med svulster som huser NTRK-genfusjonen, samt for ikke-småcellet lungekreft med en ROS1-endring.
Legemidlet ble godkjent for voksne eller barn som har metastatisk kreft eller som kirurgi kan føre til betydelig misdannelse. Under evaluering var den totale responsen sjelden 78%.
De vanligste kreftformene i studien var sarkom, ikke-småcellet lungekreft, brystkreft, kolorektal kreft, skjoldbruskkjertelkreft og brystanalog sekretorisk kreft.
BRAF-mutasjoner
Selv om en spesifikk tumoragnostisk terapi ikke er godkjent, har forskere funnet at personer med forskjellige krefttyper som huser BRAF-mutasjoner ofte reagerer på behandling med BRAF-hemmere (vanligvis i kombinasjon med en MEK-hemmer).
BRAF-mutasjoner ble opprinnelig notert (og behandlet) hos personer med metastatisk melanom, men har nå blitt demonstrert ved ikke-småcellet lungekreft (rundt 3%), tykktarmskreft, hårcelleleukemi, skjoldbruskkreft, serøs eggstokkreft og andre.
Andre eksempler
Etter hvert som neste generasjons testing utføres oftere, begynner forskere å se genendringer som ble antatt å være isolert til en type kreft i andre typer.
For eksempel er endringen sett med HER2-positiv brystkreft til stede hos noen mennesker med lungekreft.Andre eksempler inkluderer bruk av legemidlet Lynparza (olaparib) ikke bare for brystkreft, men eggstokkreft, prostatakreft og kreft i bukspyttkjertelen som inneholder en BRCA-mutasjon.
Testing og forsøk
Det er en rekke medikamenter under utvikling, så vel som i kliniske studier på dette tidspunktet. De typene kliniske studier som noen ganger evaluerer medisiner på tvers av forskjellige kreftklasser inkluderer kurvforsøk og paraplyforsøk. Evaluering blir tilrettelagt av en presisjonsprotokoll kalt NCI-MATCH.
Fordeler og begrensninger
Det er klare fordeler når det gjelder å kunne bruke en behandling for flere forskjellige kreftformer, men det er også begrensninger.
fordeler
Det sier seg selv at tumor agnostiske legemidler har fordeler når det gjelder forskning og utvikling av medisiner. Legemiddelutvikling er veldig kostbart. Hvor denne tilnærmingen virkelig skiller seg ut, er imidlertid i behandlingen av sjeldne kreftformer.
Med kreft som bare rammer en liten prosentandel av befolkningen (for eksempel infantil fibrosarkom), betaler det ikke nødvendigvis for et selskap å studere og utvikle medisiner. Dette er ikke å si at det ikke er viktig, men selskaper har en tendens til å investere penger på måter de vil se avkastning på.
Med tumor agnostiske behandlinger kan imidlertid legemiddelfirmaer få refusjon når det er flere mennesker med vanligere kreftformer som har nytte av medisiner. Et eksempel er Vitrakvi.
En annen sterk fordel er at forskningen fremmer vitenskapen rundt kreft. Men når vi studerer de molekylære vekstveiene i håp om å finne en behandling, blir nye veier oppdaget med håp om enda flere behandlinger.
Begrensninger / risikoer
Mens tumoragnostiske terapier kan høres ut som fremtidens behandlingsmål, er det en rekke begrensninger for bruken.
Ikke alle kreftformer svarer likt
Selv når to forskjellige krefttyper har den samme mutasjonen som driver veksten av kreften, kan responsen på et medikament som retter seg mot mutasjonen være veldig forskjellig.
Et eksempel er med BRAF V600E-mutasjoner. Melanomer eller hårcelleleukemi-celler som inneholder mutasjonen, har en tendens til å være veldig responsive på medisiner som hemmer BRAF. I motsetning til dette har ikke tykktarmskreft som har samme mutasjon en tendens til å svare på BRAF-hemmere.
To typer kreft som har samme drivermutasjon, kan kreve veldig forskjellige behandlinger for å kontrollere veksten.
En annen begrensning er at genomisk testing ennå ikke har blitt rutine for alle mennesker, selv med kreft der dette vil være sterkt anbefalt (for eksempel med ikke-småcellet lungekreft). Med noen typer kreftformer, spesielt de som ses sjelden, kan det være lite data om vanlige molekylære egenskaper.
Oftest er bruk av nyere medisiner, spesielt tumor agnostiske behandlinger, kun tilgjengelig gjennom en klinisk studie. Ikke bare er deltakelse i kliniske studier altfor lav i USA, men det er betydelige forskjeller i deltakelse som gjør evaluering av behandlinger på tvers av alder, rase, kjønn og mer utfordrende
Utvikling tar også tid. Ifølge en studie er gjennomsnittlig tid fra oppdagelse av legemidler til testing og godkjenning i USA 15 år. Og selv når disse behandlingene når avanserte nivåer i kliniske studier, kan de fremdeles bare hjelpe et mindretall av mennesker.
Endelig er de fleste nye behandlinger for kreft nå priset i et utvalg som ikke er bærekraftig.
Et ord fra veldig bra
Behandling av kreft basert på molekylære egenskaper er ikke nytt, men bruk av disse behandlingene på tvers av mange krefttyper kan nesten sees på som presisjonsmedisin på steroider.
Mens opprinnelsen til en kreft (histologi) vil være viktig, begynner å fokusere behandlingen på molekylære egenskaper (genomikk og immunologiske abnormiteter etc.) å fremme feltet onkologi på måter som kan overraske oss like mye som de siste fremskrittene innen målrettet terapi og immunterapi.
Samtidig er det spennende å tenke at tumor agnostisk terapi kan føre til behandlinger for sjeldne kreftformer (spesielt de hos barn) som ellers ikke hadde vært mulig.
.jpg)
