Mosaisk vaksine: HIV-gjennombruddet vi har ventet på?

Forskere har prøvd i mer enn 35 år å utvikle en HIV-vaksine, men har hittil bare sett fire fremskritt til menneskelig testing. Av disse viste bare en - en dobbel vaksinemetode som ble testet i RV144-studien i Thailand i 2006 - til og med delvis effekt.

Utfordringene med HIV-vaksineutvikling er velkjente og inkluderer hovedsakelig virusets evne til å unnvike kroppens immunforsvar. HIVs evne til raskt å mutere har resultert i et stort antall virusstammer som enkelt- eller til og med doble vaksiner ennå ikke har klart å nøytralisere.

Det er av den grunn at den nye vaksinemodellen - kjent som et mosaikkbasert regime - gjenoppretter håp blant forskere etter de mye omtalte feilene i AIDVAX-studien i 2003, STEP-studien i 2007 og HVTN505-studien i 2013.

Hva er mosaikkvaksiner?

Denne nye forebyggende vaksinemetoden avviker fra tidligere modeller ved at den ikke er begrenset til bare dominerende virusstammer.

Mosaikkvaksinen tar i stedet deler av forskjellige HIV-virus og kombinerer dem for å fremkalle en bredere immunrespons.

Den ledende kandidaten, utviklet av Janssen Pharmaceuticals, inneholder tre immunstimulerende proteiner (kalt mosaikkantigener) laget av gener fra mange forskjellige HIV-stammer. Antigenene er plassert i et funksjonshemmet forkjølelsesvirus - kjent som adenovirus serotype 26 (Ad26) - og leveres via injeksjon i en muskel.

Positive resultater fra studier på tidlig stadium har ført til rask godkjenning av det som bare er den femte fase II-effektstudien på 35 år. Vekselvis kjent som HVTN705, eller Imbokodo-rettssaken (Zulu-ordet for "slipestein" brukt populært i en anti-apartheid-motstandssang), vil mosaikken Ad26-vaksinen bli testet på 2600 ikke-infiserte kvinner, i alderen 18 til 35, i Sør-Afrika , Malawi, Mosambik, Zambia og Zimbabwe.

Det er håpet at mosaikkvaksinekandidaten vil forbedre effekten på 31 prosent av RV144-studien, hvis resultater ble ansett som utilstrekkelige for HIV-forebygging i stor skala.

Vitenskapelig bevis

Spenningen rundt mosaikken Ad26-vaksinen ble tilskyndet i stor grad av forskning publisert iThe Lanceti 2018 som evaluerte effekten av vaksinen hos både mennesker og resusaper.

Fase I / II-studien, kjent som APPROACH-studien, involverte 393 ikke-infiserte voksne i alderen 18 til 50, fra 12 klinikker i Øst-Afrika, Sør-Afrika, Thailand og USA. Hver deltaker ble tilfeldig valgt for å motta en av syv vaksinekombinasjoner eller placebo.

En første injeksjon ble gitt en måned før studien, og deretter igjen etter 12, 24 og 48 uker. I noen tilfeller ble en ekstra vaksine innlemmet, inkludert en som kalles en gp140-vaksine som ligner en RV144-vaksinekandidat.

APPROACH-etterforskerne rapporterte at mosaikkvaksinen etter 96 uker ikke bare ble godt tolerert, men utløste en anti-HIV immunrespons uavhengig av kombinasjonen av vaksiner som ble brukt. Den mest robuste responsen ble sett hos de som fikk både Ad26- og gp140-vaksinene.

Enda mer lovende var resultatene som ble sett i den parallelle simian-studien. For dette ble 72 rhesusaper injisert med mosaikken Ad26-vaksine og eksponert ved seks forskjellige anledninger for SIV, den simian versjonen av HIV. Til tross for høyrisikoeksponeringen, var 67% av de vaksinerte apene i stand til å forbli SIV-fri.

Så langt var forsøksresultatene sett både hos mennesker og aper stort sett positive.

Utfordringer og begrensninger

Etter suksessen med APPROACH-studien, vil HTVN705 / Imbokodo-studien bruke både mosaikken Ad26 og gp140 vaksiner. Hver deltaker vil få totalt seks vaksinasjoner, en startdose ved innmelding etterfulgt av en ny dose ved måned tre og en dobbel dose ved seks og 12 måneder.

Hver kvinne vil bli rutinemessig overvåket i 24 til 36 måneder, og sjekke for behandlingsbivirkninger eller HIV-serokonversjon (infeksjon). Resultatene forventes ikke før 2021.

Basert på det vi vet, er det lite sannsynlig at de doble vaksinene vil være fullt beskyttende. Gitt det store mangfoldet av HIV, er det sannsynlig at noen varianter vil unnslippe nøytralisering og etablere tilfluktssteder, kjent som reservoarer, i kroppens celler og vev.

Det forskerne håper er at mosaikkantigenene vil "lære" immunforsvaret å identifisere og blokkere noen av de mer virulente virusstammene, selv når de muterer. Hvis rettssaken viser seg å være til og med moderat vellykket - forebygge HIV med mer enn 50 prosent - kan innvirkningen på den nye infeksjonsraten være enorm.

I 2017 ble rundt 1,8 millioner mennesker smittet med HIV årlig, eller omtrent 50000 nye infeksjoner per dag. 36,7 millioner mennesker levde med sykdommen, og 21 millioner fikk antiretroviral behandling.

Med monetære bidrag til global hiv-synkende, blir en vaksine - til og med moderat effektiv - av noen ansett for å være det eneste realistiske håp om endelig å få slutt på pandemien. Det er innenfor denne sammenhengen at HTVN705 / Imbokodo-rettssaken anses som avgjørende.

Andre vaksineforsøk

Mens mye av mediefokuset er lagt på Imokodo-rettssaken, er det andre like viktige etterforskninger på gang. Noen har fokus på utvikling av en forebyggende vaksine, mens andre er ment å være terapeutiske, noe som betyr at de er i stand til å kontrollere HIV, ideelt sett uten behov for medisiner.

I tillegg til Imbokodo-studien pågår det studier med to forebyggende vaksinebegreper på mennesker:

1. Antistoffmediert beskyttelse (AMP).
2. En vaksine kjent som ALVAC, tidligere brukt i RV144-studien.

Antistoffmediert forebygging (AMP)

Antistoffmediert forebygging (AMP) er en tilnærming der forskere tar sikte på å identifisere og replikere en delmengde av naturlig forekommende immunceller, kjent som bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs), som er i stand til å drepe et bredt spekter av HIV-undertyper.

Den mest avanserte av disse undersøkelsene involverer VRC01-antistoffet som er kjent for å drepe over 90 prosent av HIV-stammene i prøverørstudier. Mens tidlige undersøkelser av passiv immunisering av VRC01-antistoffer har underprestert - noe som bare gir kortvarig kontroll av infeksjon - blir andre potensielt sterkere bNAbs utforsket, inkludert N6-antistoffet som er i stand til å nøytralisere 96 prosent av alle varianter.

En annen undersøkelse av bruken av VRC01-antistoffer som et middel for HIV-forebygging, kjent som HIV pre-exposure profylakse (PrEP), er for tiden i gang i 10 land på tre kontinenter.

Kjent som AMP-studien, vil undersøkelsen omfatte to separate fase IIb-studier - en som involverer homofile, bifile og transpersoner i Brasil, Peru og USA, og den andre som involverer kvinner i Afrika sør for Sahara. Resultatene forventes i 2020.

RV144 Oppfølging

RV144-forsøket, til tross for mangler, avslørte noen av de viktigste mekanismene som dagens vaksinemodeller utvikles for. Denne studien involverte to vaksiner:

1. AIDSVAX-vaksinen, en type som mislyktes alene i 2003.
2. En nyere vaksine kalt ALVAC, levert i et funksjonshemmet kanarypox-virus.

Sammen ga de doble vaksinene det første beviset på betydelig beskyttelse hos ikke-infiserte mennesker. Dessverre viste RV144 og påfølgende RV305-studier at effekten var kortvarig, og gikk ned fra en hastighet på 60 prosent med 12 måneder til 31 prosent med 42 måneder.

Når det er sagt, viste spesifikke immunresponser fra ALVAC-vaksinen seg så overbevisende at en ny studie, kalt HVTN702 eller Uhambo (Zulu for "Journey") -forsøk, for tiden er i gang i Sør-Afrika.

Målet med studien er å teste effekten av ALVAC-vaksinen for å forhindre HIV når den kombineres med en gp120-vaksineforsterker. Fase IIb / III-studien, som var i gang siden november 2016, omfattet 5400 ikke-infiserte menn og kvinner. ALVAC vil bli levert i en første intramuskulær injeksjon etterfulgt av en booster 12 måneder senere. Resultatene forventes i 2020.

HIV Cure Research

I tillegg til forebygging fortsetter forskere å utforske både funksjonelle kurer og sterilisering av kurer mot HIV.

• En der en behandling, eller sannsynligvis en kombinasjon av behandlinger, kontrollerer i stedet for å utrydde viruset.

• En som fullstendig frigjør og dreper alle viruspartikler, en strategi kjent som "kick-kill".

Begge kurene tar en lignende tilnærming ved at de involverer to teoretiske trinn:

1. Rensing av latente magasiner der HIV gjemmer seg.
2. Bruken av et medikament, vaksine eller immunterapeutisk middel for å kontrollere eller drepe det fullt eksponerte viruset.

Mens vi har gjort fremskritt i å fastslå hvilke verktøy som er nødvendige for å oppnå kurene, har verktøyene i seg selv kommet til kort i forskning. For eksempel har HDAC-hemmere som brukes til å behandle kreft vist seg å være effektive til å "sparke" HIV fra reservoarene, men har hittil bare vært i stand til å oppnå delvis klarering.

For at medisinene skal være effektive, må doseringene økes til giftige nivåer. Men selv da er det ingen garanti for at alle partikler vil bli frigjort.

På samme måte er vi mange år unna å utvikle noe farmasøytisk, vaksine eller immunterapeutisk middel (eller kombinasjon av midler) som er i stand til å nøytralisere HIV i alle dets former.

Nyere, innovative medikamentkandidater er for tiden under etterforskning, inkludert ABX464 (som oppnådde en klarering på 25 prosent til 50 prosent av HIV-reservoarer i tidlige studier på mennesker) og HIV Conserv-vaksinen (et immunstimulerende middel som ga bevis på funksjonell HIV-kontroll).