Årsaker og risikofaktorer for Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom er en sjelden tilstand som rammer omtrent 1,22 av hver 100 000 mennesker i USA. Sykdommen kommer i familier, og den er alltid forårsaket av et arvelig gen.

Den genetiske defekten assosiert med Huntingtons sykdom forårsaker degenerasjon av nerveceller i visse områder av hjernen som styrer bevegelse og tenkning. Over tid fører gradvis progressiv forverring av hjernen til de karakteristiske symptomene på Huntingtons sykdom.

Yuichiro Chino / Getty Images

Arvemønster

Arvelighet er den eneste kjente årsaken til Huntingtons sykdom. Det er arvet i et autosomalt dominerende mønster. Hvis en person arver genet som forårsaker Huntingtons sykdom, “dominerer” det sykdomsproduserende genet den andre, normale ikke-sykdomsproduserende versjonen av genet, og personen vil definitivt utvikle sykdommen.

Alle som har sykdommen må ha minst en kopi av det sykdomsproduserende genet. Hvis en person bærer genet som forårsaker Huntingtons sykdom, har hvert av deres avkom 50% sjanse for å arve det defekte genet.

Siden den vanlige alderssykdomsutbruddet er mellom 30 og 50, ville mange mennesker som har sykdommen ikke hatt symptomer når de fikk barn.

I en familie der en av foreldrene har genet, forventes omtrent halvparten av søsknene å arve genet som forårsaker Huntingtons sykdom, og vil derfor utvikle sykdommen.

Avkom til en person som har Huntingtons sykdom har også 50% sjanse for ikke å arve genet - og vil dermed ikke utvikle sykdommenelleroverføre sykdommen til sine egne barn.

Genetikk

HTT-genet er genet som forårsaker Huntingtons sykdom, og det ligger på kromosom fire. Hver person arver to kopier av kromosom fire, en fra sin biologiske far og en fra sin biologiske mor.

Den genetiske defekten som forårsaker Huntingtons sykdom er beskrevet som en CAG-gjentakelse i HTT-genet. Dette er en mutasjon (endring fra normal sekvens) i deoksyribonukleinsyre (DNA) molekylet.

Mutasjonen består av et gjentatt mønster av cytosin, adenin og guanin, som er nukleotider i DNA-molekylet som koder for produksjon av kroppens trekk.

Flertallet av pasienter med Huntingtons sykdom har 40 til 50 CAG-gjentakelser med det normale antallet gjentakelser som er mindre enn 28. Disse ekstra nukleotidene endrer instruksjonene til HTT-genet med påfølgende produksjon av en unormal eller mutant for huntingtinprotein. En person som har Huntingtons sykdom vil ikke nødvendigvis ha samme nøyaktige antall CAG-gjentakelser som foreldrene de arvet sykdommen fra.

Juvenil Huntingtons sykdom

Det er også en juvenil form for Huntingtons sykdom som begynner i barndommen eller ung voksen alder og utvikler seg raskere enn den voksne formen av sykdommen, og produserer mer alvorlige og raskere progressive effekter i yngre alder.

Ungdomsformen, som følger det samme arvelige autosomale dominerende mønsteret som voksenformen, er assosiert med et høyere antall CAG-gjentakelser enn den voksne formen. Mennesker som har juvenil Huntingtons sykdom har et gjennomsnitt på omtrent 60 CAG-gjentakelser i HTT-genet.

Reparer proteiner

I tillegg til CAG-gjentakelsesmutasjonen av HTT-genet, har mennesker med Huntingtons sykdom også gendefekter i gener som koder for proteiner som hjelper til med å reparere DNA.

Disse proteinene hjelper til med å opprettholde den normale strukturen til DNA og kan bidra til å forhindre CAG-gjentatte mutasjoner. Det er bevis for at å ha flere feil i disse reparasjonsgenene også kan føre til flere CAG-gjentakelser og en tidligere begynnelse av tilstanden.

Hjerneforandringer

Studier viser at mennesker med Huntingtons sykdom har abnormiteter i caudat- og putamenområdene i hjernen som normalt er forbundet med tenkning, hukommelse, oppførsel og motorisk kontroll. Endret funksjon av nevrotransmittere, spesielt dopamin, i disse områdene kan spille en rolle i Huntingtons sykdom.

Disse endringene inkluderer atrofi (krymping), samt avleiringer av materiale, slik som kolesterylestere (CE), en type fettmolekyl.

Huntingtons sykdom er assosiert med inflammatorisk ødeleggelse av hjerneceller som tidligere hadde vært funksjonelle og sunne. Det defekte huntingtin-proteinet antas å spille en rolle i utviklingen av sykdommen. Funksjonen til dette proteinet er ikke kjent med sikkerhet, men det kan være involvert i å beskytte hjerneceller fra giftstoffer.

I Huntingtons sykdom oppstår en prosess beskrevet som autofagi når celler ødelegges og deretter degenererer. Det foreslås at sykdommen kan oppstå på grunn av skade forårsaket av giftstoffer sammen med utilstrekkelig beskyttelse av hjerneceller. Den genetiske defekten kan enten fremme toksinproduksjon eller resultere i utilstrekkelig beskyttelse mot giftstoffer.

Livsstilsrisikofaktorer

Huntingtons sykdom har en tendens til å forekomme i middelalderen, og ungdomsformen utvikler seg etter at normal nevrologisk utvikling har begynt.

I motsetning til noen arvelige tilstander, er det ikke noe problem med hjernedannelse i Huntingtons sykdom - i stedet er det et problem medopprettholdehjernecellens helse etter at de allerede har dannet seg tilstrekkelig.

Det er noen populasjoner som har en noe høyere forekomst av Huntingtons sykdom, men det er ingen livsstilsfaktorer eller vaner som har vist seg å forårsake tilstanden eller bidra til å forhindre den.

Huntingtons sykdom forekommer over hele verden, med en noe lavere forekomst i asiatiske land enn i Europa, USA og Australia. Tilstanden er også litt vanligere hos kvinner enn menn, og litt mer vanlig blant personer med lavere sosioøkonomisk nivå.

Eksperter er ikke sikre på årsaken til disse trendene, og for øyeblikket er forståelsen at det er mer sannsynlig at noen populasjoner bærer årsaksmutasjonen.

Andre forklaringer på varierende forekomst blant forskjellige populasjoner inkluderer:

• Forskere antyder at genetisk testing og identifisering av sykdommen kan variere mellom forskjellige populasjoner, og at dette kan være en årsak til variasjonen i diagnosen, snarere enn en faktisk forskjell i forekomst.
• Etterforskere antyder at kvinner kan være mer utsatt for et høyere antall CAG-gjentakelser enn menn.
• Forskning viser at å ha kognitive og motoriske underskudd kan føre til lavere inntektsnivå for de som er rammet av tilstanden og deres avkom.

Et ord fra veldig bra

Huntingtons sykdom er forårsaket av en arvelig genetisk defekt i kromosom fire. Den fysiologiske prosessen der den genetiske defekten forårsaker virkningene av sykdommen, er kompleks og involverer gradvis skade på bestemte områder av hjernen.

Selv om ingenting kan gjøres for å forhindre at Huntingtons sykdom utvikler seg eller for å reversere den nevrologiske degenerasjonen hvis du har arvet det forårsakende genet, kan en forståelse av den biologiske årsaken til slutt føre til funn som kan bidra til å forhindre sykdomsprogresjon hos mennesker som har genmutasjonen.