En undersøkelse av kolesterolhypotesen

De fleste kardiologer og lipideeksperter har lenge abonnert på "kolesterolhypotesen." Kolesterolhypotesen, ganske enkelt uttalt, er at et forhøyet nivå av LDL-kolesterol i blodet er en direkte årsak til aterosklerose. Derfor er det viktig å redusere risikoen for å utvikle aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom å iverksette tiltak for å redusere LDL-kolesterolnivået.

I flere tiår har eksperter oppfordret oss til å endre kostholdet vårt på måter som er utformet for å redusere kolesterolnivået, og farmasøytiske selskaper har brukt flere milliarder dollar på å utvikle medisiner for å senke kolesterolet. Kolesterolhypotesen har blitt inngrodd ikke bare blant leger og det medisinsk-industrielle komplekset, men også blant befolkningen generelt.

Så det kan komme som en overraskelse å høre at mange lipideksperter og kardiologer nå stiller spørsmål ved om kolesterolhypotesen tross alt er sant. Mens debatten blant fagpersoner om kolesterolhypotesen stort sett har skjedd bak kulissene og ikke i det offentlige rom, reduserer det ikke argumentets kraft og lidenskap. Så, til tross for offentlige uttalelser fra noen fremtredende eksperter, er kolesterolhypotesen tydeligvis ikke "avgjort vitenskap."

Kolesterolhypotesen

Kolesterolhypotesen er basert på to viktige observasjoner. For det første viste patologer for lenge siden at kolesterolavleiringer er en viktig komponent i aterosklerotiske plakk. For det andre viste epidemiologiske studier - spesielt Framingham Heart Study - at personer med høyt kolesterolnivå i blodet har en betydelig større risiko for påfølgende hjerte- og karsykdommer.

På 1990-tallet viste randomiserte kliniske studier at utvalgte grupper av mennesker med forhøyede kolesterolnivåer oppnådde forbedrede kliniske resultater når LDL-kolesterolnivået ble redusert med statinmedisiner. For mange eksperter beviste disse forsøkene kolesterolhypotesen en gang for alle.

Nye spørsmål om kolesterolhypotesen

I løpet av de mellomliggende årene har imidlertid kolesterolhypotesen blitt stilt alvorlig spørsmål. Mens flere randomiserte kliniske studier med statinmedisiner fortsetter å gi sterk støtte til kolesterolhypotesen, har mange andre kolesterolsenkende studier, som bruker andre legemidler enn statiner for å redusere kolesterolnivået, ikke vist en klinisk fordel.

Problemet er at hvis kolesterolhypotesen faktisk var sant, så burde det ikke ha noe å si hvilket legemiddel som brukes til å redusere kolesterol; hvilken som helst metode for å senke kolesterolet, bør forbedre kliniske resultater.

Men det er ikke det som er sett. Studier der LDL-kolesterolnivået ble betydelig og signifikant senket med niacin, ezetimib, gallsyresekvestranter, fibrater, CETP-hemmere, hormonerstatningsterapi hos postmenopausale kvinner og fettfattige dietter, har vanligvisikke vært i stand til å vise forbedrede kardiovaskulære utfall. I noen av disse studiene ble det faktisk sett et vesentlig dårligere kardiovaskulært resultat med behandlingen, til tross for forbedrede kolesterolnivåer.

Som en generell oversikt over kroppen av kolesterolsenkende studier som er utført så langt, er det rimelig å si at å redusere kolesterolnivået med statiner ser ut til å forbedre kardiovaskulære resultater, men å redusere dem med andre inngrep gjør det ikke. Dette resultatet antyder sterkt at fordelene med kolesterolsenkende sett med statinbehandling er spesifikke for statinene i seg selv, og kan ikke helt forklares ved bare å senke LDL-kolesterol. Av denne grunn er kolesterolhypotesen, i det minste i sin klassiske form, nå i alvorlig tvil.

Den økende tvilen om kolesterolhypotesen ble veldig offentlig i 2013, med publiseringen av nye retningslinjer for behandling av kolesterol. I et stort brudd med tidligere retningslinjer for kolesterol, forlot 2013-versjonen anbefalingen om å redusere LDL-kolesterol til bestemte målnivåer. I stedet fokuserte retningslinjene ganske enkelt på å bestemme hvilke personer som skulle behandles med statiner. Faktisk, for de fleste pasienter, anbefales disse retningslinjene generelt mot bruk av ikke-statinmedisiner for å senke kolesterolet. I det minste stilltiende forlot disse retningslinjene den klassiske kolesterolhypotesen, og dermed skapte de enorm kontrovers i kardiologisamfunnet.

Saken for fullstendig å forlate kolesterolhypotesen

Saken for å erklære kolesterolhypotesen død går slik: Hvis høyt LDL-kolesterol virkelig var en direkte årsak til aterosklerose, vil senking av LDL-kolesterolnivået ved en hvilken som helst metode forbedre kardiovaskulær utfall.Men etter mange kolesterolsenkende kliniske studier med mange forskjellige kolesterolreduserende midler, er ikke dette forventede resultatet det som er sett. Så kolesterolhypotesen må være feil.

Statiner representerer et spesielt tilfelle når det gjelder kolesterolsenkende behandling. Statiner har mange effekter på det kardiovaskulære systemet i tillegg til å redusere kolesterolnivået, og disse andre effektene (som tilsammen utgjør stabilisering av aterosklerotiske plakk) kan forklare mye, om ikke mest, av deres faktiske kliniske fordel. Legemidler som senker kolesterolet uten å ha disse andre, plakkstabiliserende egenskapene, ser ikke ut til å gi denne typen fordeler. Derfor er det rimelig å postulere at statiner ikke virkelig forbedrer kardiovaskulær risiko ved å redusere kolesterolnivået, men heller kan gjøre det ved hjelp av disse andre, ikke-kolesteroleffektene.

Mange leger og et stort antall kolesteroleksperter ser ut til å være klare til å akseptere denne tankegangen og til å forlate kolesterolhypotesen helt.

Saken for bare å revidere kolesterolhypotesen

Andre eksperter - sannsynligvis flertallet - er fortsatt veldig uenige i tanken om at kolesterolnivået ikke er så viktig. De har dette synet på grunn av det enkle faktum at, uansett hvordan du kutter det, når det kommer til aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, betyr kolesterol noe.

Aterosklerotiske plaketter er ganske enkelt fylt med kolesterol. Vi har også sterke bevis for at kolesterolet som havner i plakkene leveres der av LDL-partikler. Videre er det i det minste noen bevis for at når du reduserer LDL-kolesterol i blodet til svært lave nivåer, kan du til og med begynne å reversere den aterosklerotiske prosessen - og få plakk krympe. Gitt denne bevislinjen, virker det veldig for tidlig å hevde at kolesterolnivået ikke betyr noe.

Mens den opprinnelige kolesterolhypotesen ganske klart må revideres, er det hypotesens natur. En hypotese er ikke annet enn en arbeidsmodell. Når du lærer mer, endrer du modellen. Av dette resonnementet er det på tide at kolesterolhypotesen blir revidert, ikke forlatt.

Revidert til hva?

Det virker sikkert at kolesterol er viktig i dannelsen av aterosklerotiske plakk. Det virker også tydelig at mens økt LDL-kolesterol i blodet korrelerer sterkt med risikoen for aterosklerose, er det mer i historien enn bare blodnivået.

Hvorfor utvikler noen mennesker med høyt LDL-kolesterolnivå aldri betydelig aterosklerose? Hvorfor har noen mennesker med "normale" LDL-kolesterolnivåer utbredte kolesterolfylte aterosklerotiske plakk? Hvorfor forbedrer senking av LDL-kolesterolnivået med ett medikament resultatene, mens det ikke senker LDL-nivået med et annet medikament?

Det er nå ganske tydelig at det bare ikke er kolesterolnivåer alene som er viktige - det er også typen og oppførselen til lipoproteinpartiklene som bærer kolesterolet. Spesielt er det hvordan og når forskjellige lipoproteinpartikler samhandler med endotelet i blodkarene for å fremme (eller forsinke) dannelse av plakk. For eksempel vet vi nå at LDL-kolesterolpartikler kommer i forskjellige "smaker". Noen er små, tette partikler og noen er store, "luftige" partikler, hvor det førstnevnte er mye mer sannsynlig å produsere aterosklerose enn det siste. Videre er LDL-partikler som blir oksidert relativt giftige for kardiovaskulær helse og er langt mer sannsynlig å forverre aterosklerose. Sminken og "oppførselen" til våre LDL-partikler ser ut til å være påvirket av aktivitetsnivået vårt, typen diett vi spiser, hormonnivåene, hvilke medisiner vi får forskrevet, og sannsynligvis andre faktorer som ikke er definert ennå.

Forskere lærer raskt mye mer om de forskjellige lipoproteinpartiklene, og hva som får dem til å oppføre seg på forskjellige måter og under varierende omstendigheter.

På et eller annet tidspunkt vil vi sannsynligvis ha en ny, revidert kolesterolhypotese som tar hensyn til vår nye læring om oppførselen til LDL, HDL og andre lipoproteiner - atferd som bestemmer når og hvor mye kolesterolet de har, er innlemmet i plakk. . Og en slik revidert hypotese (for å være nyttig) vil foreslå nye måter å endre oppførselen til disse lipoproteinene for å redusere hjerte- og karsykdommer.

Hva med PCSK9-hemmerne?

Noen eksperter har hevdet at kliniske resultater nå rapportert med PCSK9-hemmere har reddet kolesterolhypotesen, og spesielt at det ikke er behov for noen revisjon av kolesterolhypotesen i lys av disse resultatene.

Disse studiene viste faktisk at når en PCSK9-hemmer tilsettes maksimal statinbehandling, ble ultra-lave LDL-kolesterolnivåer vanligvis nådd, og med disse lave kolesterolnivåene ble det sett en signifikant forbedring i kliniske resultater.

Men dette resultatet betyr ikke at den klassiske kolesterolhypotesen derved gjenopprettes. Personene som ble studert i disse studiene, fikk tross alt fortsatt høydose statinbehandling, og fikk derfor alle de "ekstra" plakkstabiliserende fordelene som statinmedisiner gir. Så deres kliniske respons skyldtes ikke "ren" kolesterolsenking. Videre negerer ikke de gunstige resultatene som oppnås med PCSK9-legemidler + statiner, det faktum at kolesterolsenkende med andre legemidler og andre metoder generelt ikke har vist noen fordel.

Til tross for resultatene som nå er sett med PCSK9-hemmere, forklarer ikke kolesterolhypotesen tilstrekkelig hva som er observert i kliniske studier.

Bunnlinjen

Det som virker tydelig er at den klassiske kolesterolhypotesen - jo lavere kolesterolnivåer jo lavere risiko - er for forenklet til å forklare enten resultatene vi har sett med kolesterolsenkende studier eller de optimale metodene for å redusere kolesterolrelatert kardiovaskulær risiko.

I mellomtiden blir ekspertene igjen på et ubehagelig sted der hypotesen de har banket inn i oss i flere tiår, er tydelig foreldet - men de er ennå ikke klare med en erstatning.

Med det i bakhodet er det viktig at du husker at livsstilsendringer og medisiner foreskrevet for å behandle koronarsykdom, inkludert lipidsenkende medisiner, har påvist fordeler. Stopp aldri et behandlingsforløp uten å snakke med legen din først.