En oversikt over JAK-hemmere

Janus kinase (JAK) -hemmere er en gruppe medikamenter som hemmer aktivitet og respons av ett eller flere av Janus kinase-enzymer (JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2). Disse enzymene fremmer normalt betennelse og autoimmunitet. Ved å forstyrre enzymsignalveiene, kan JAK-hemmere brukes til å behandle kreft og inflammatoriske sykdommer, som revmatoid artritt (RA) og psoriasisartritt (PsA).

JAK-hemmere kommer i pilleform, noe som vanligvis er mer tiltalende enn å få en injeksjon eller infusjon for et biologisk legemiddel.

Jiaqi Zhou / Verywell

Bare en håndfull medisiner fra JAK-hemmere er for tiden tilgjengelig i USA.

De er:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Alle godkjente JAK-hemmere retter seg mot alle JAK-enzymer. Flere andre som for tiden er i utviklingsrørledningen er selektive for visse JAK-enzymer.

Hva de gjør

Overflødig betennelse kan være et problem i tilstander som RA, kreft og andre inflammatoriske tilstander.

Cytokiner er inflammatoriske proteiner som fester seg til reseptorer på immunceller. Dette signaliserer JAK-enzymer for å tilsette kjemisk fosfat til reseptorene, som tiltrekker seg signaltransduser og aktivator for transkripsjonsproteiner (STAT). STAT-proteinene øker betennelsen ytterligere.

Overaktivitet i denne prosessen kan gjøre deg utsatt for alle slags autoimmune sykdommer - tilstander der immunforsvaret ditt angriper sunt, normalt vev i kroppen din.

JAK-enzymer er viktige bidragsytere til prosessen som skaper og opprettholder autoimmunitet. Ved å blokkere disse enzymene hemmer JAK-hemmere den autoimmune prosessen og reduserer effekten av meldingene som kommer fra cytokiner. Dette beroliger et misfiring immunforsvar, hjelper med å lette betennelse og lindrer andre relaterte symptomer.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz fikk godkjenning fra U.S. Food and Drug Administration (FDA) i 2012 og er et av de mest foreskrevne legemidlene i sin klasse.

Bruker

Xeljanx er godkjent for behandling av:

• Leddgikt
• Psoriasisartritt
• Ulcerøs kolitt

Selv om det for øyeblikket ikke er godkjent for andre bruksområder, har flere studier antydet at Xeljanz kan være effektivt til behandling:

• Crohns sykdom
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Atopisk dermatitt

Legemidlet kan brukes off-label for disse og andre forhold.

Formuleringer og dosering

Legemidlet er tilgjengelig i en 5 milligram (mg) pille og en 11 mg tablett med utvidet frigjøring.

Pågående forskning

Forskning om effekten av Xeljanx på psoriasis har gitt positive resultater.

En 2019-analyse iBritish Journal of Dermatologysamlede data fra en fase 2-studie, fire fase 3-studier og en langvarig forlengelsesstudie bestående av psoriasispasienter som brukte tofacitinib. Forskere fant at de som brukte tofacitinib opplevde en reduksjon av symptomer, inkludert hudplakk, som førte til en forbedret livskvalitet.

Legemidlet ble godt tolerert, og sikkerhet og bivirkninger lignet på sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARD). Videre viste deltakere som tok 10 mg per dag større forbedring enn de som tok 5 mg daglig.

Medikamentets effektivitet var sammenlignbar med metotreksat eller det biologiske Enbrel (etanercept) i en dose på 50 per uke. Den høyere dosen var sammenlignbar med en Enbrel-dose på 100 mg per uke.

Forfatterne konkluderte med at Xeljanz har en nytte-risikoprofil som ligner på andre systemiske behandlinger, og er et bedre alternativ for folk som foretrekker oral behandling fremfor injiserbare biologer.

Xeljanz for revmatoid artritt

Forskning publisert i januar 2019-utgaven avThe Lancetantyder at JAK-hemmere er den sikreste og mest effektive behandlingen for alopecia areata, en autoimmun tilstand som får hår til å falle ut i flekker. Legemidlene antas å blokkere nøkkel signalveiene som er ansvarlige for sykdomsaktivitet.

Olumiant (baricitinib)

FDA godkjente Olumiant i 2018.

Bruker

Olumiant er godkjent for voksne med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt som ikke tidligere hadde en tilstrekkelig respons på metotreksat- eller tumornekrosefaktor (TNF) -hemmerterapi.

Det hadde blitt godkjent i Europa som en andrelinjebehandling for moderat til alvorlig RA hos voksne, enten som monoterapi (enkeltbehandling) eller i kombinasjon med metotreksat.

Selv om det ikke var godkjent for denne bruken på dette tidspunktet, antydet en studie fra 2020 at kombinasjon av baricitinib med direktevirkende antivirale midler kunne redusere smittsomhet, viral replikasjon og betennelse assosiert med COVID-19.

Baricitinib har også blitt studert som psoriasisbehandling. En studie fra 2016 rapporterte om betydelig forbedring av symptomene, men mer forskning er nødvendig. Bruk mot psoriasis regnes som off-label.

Formuleringer og dosering

Olumiant er tilgjengelig som en 2 mg tablett tatt en gang daglig. FDA godkjente ikke dosen på 4 mg, med henvisning til alvorlige bivirkninger. Studier har vist at øvre luftveisinfeksjoner og høye kolesterolnivåer var sjeldne, men hyppigere med baricitinib ved høyere doser. </s></s></s></s></s></s></s></s></s>

Pågående forskning

I følge en rapport fra 2019 publisert iLeddgikt og omsorgsforskning,Olumiant monoterapi på 4 mg per dag gir effektiv sykdomskontroll hos personer med revmatoid artritt.

Pasientene i studien som ikke responderte bra på baricitinib alene, viste forbedret sykdomskontroll når metotreksat ble tilsatt.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi ble først godkjent av FDA i 2011.

Bruker

Jakifi er godkjent for behandling av:

• Mellomliggende eller høyrisiko myelofibrose, inkludert primær myelofibrose
• Post-polycytemia vera myelofibrose
• Post-essensiell trombrocytemi myelofibrose

Ruxolitinib kan brukes utenfor merket for flere andre indikasjoner.

Det blir studert som en potensiell behandling for graft-versus-host sykdom. Så langt har resultatene vært lovende hos personer med denne sykdommen som ikke har alvorlig diaré eller som ikke responderte bra på andre tilgjengelige terapier. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s>

Det er også under etterforskning for:

• Plakkpsoriasis
• Alopecia areata
• Tilbakefall diffust stort B-celle lymfom
• Perifert T-celle lymfom

Formuleringer og dosering

Dette legemidlet er tilgjengelig i tablettform i doser fra 5 mg til 25 mg. Antall blodplater må overvåkes før du starter Jakafi og mens du tar det på grunn av risiko for trombocytopeni, anemi og nøytropeni.

Pågående forskning

Ruxolitinib (INCB18424) ble utviklet for behandling av mellom- eller høyrisiko myelofibrose som påvirker beinmarg, og for polycytemi vera når andre behandlinger har mislyktes. Den er designet for å hemme JAK1 og JAK2. Fase 3-studier har vist betydelige fordeler ved å lindre myelofibrose-symptomer.

I slutten av 2011 ble aktuell Ruxolitinib godkjent for behandling av myelofibrose. Det ble godkjent i 2014 for behandling av polycytemia vera.

Ruxolitinib kliniske studier er for tiden i gang for behandling av plakkpsoriasis, alopecia areata, kreft i bukspyttkjertelen og to typer lymfom.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq er et nyere legemiddel i denne gruppen, etter å ha mottatt FDA-godkjenning i 2019.

Bruker

Rinvoq er godkjent for behandling av voksne med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt som ikke responderte bra eller ikke tålte metotreksat.

Studier pågår for Rinvoq som behandling for:

• Crohns sykdom
• Ulcerøs kolitt
• Atopisk dermatitt
• Ankyloserende spondylitt
• Psoriasis
• Psoriasisartritt
• Inflammatorisk tarmsykdom

Disse bruksområdene har ikke blitt godkjent av FDA, og anses derfor som off-label.

Formuleringer og dosering

Dette legemidlet er tilgjengelig i en 15 mg tablettform som skal tas en gang daglig.

Pågående forskning

Resultatene har generelt vært positive for Rinvoq som en behandling for ikke-godkjente bruksområder nevnt ovenfor.

Forskning publisert i slutten av 2019 rapporterte at upadacitinib var effektiv og godt tolerert hos personer med aktiv ankyloserende spondylitt som ikke tolererte eller responderte godt på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). Forfatterne anbefalte videre undersøkelse av legemidlet for aksiale sponyloarthritis-typer.

Hva er i rørledningen?

Rørledningsmedisiner blir for tiden utviklet og testet, men er ennå ikke FDA-godkjent for bruk. Hvert av disse stoffene må gjennom tre faser av kliniske studier før det kan bringes til FDA for godkjenning.

Flere JAK-hemmere tar seg gjennom rørledningen og gjennomgår kliniske studier som tar sikte på å bestemme deres sikkerhet og effektivitet ved behandling av en rekke autoimmune tilstander.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib er en svært selektiv JAK1-hemmer som testes som en behandling for:

• Leddgikt
• Psoriasisartritt
• Inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• HIV-sykdom

"Svært selektivt" betyr at det retter seg mot bare visse JAK-enzymer i stedet for en stor gruppe av dem. Forskere antar at dette kan bety høyere doser med færre bivirkninger.

Status

Fase 3-studier er avsluttet. På slutten av 2019 sendte produsenten inn en ny legemiddelsøknad (NDA) sammen med en prioritert gjennomgangssøknad, som noen ganger fremskynder godkjenningsprosessen.

I august 2020 avviste FDA stoffet på grunn av toksisitet. Søknader er også sendt til reguleringsbyråer i Europa og Japan.

Forskning Høydepunkter

Her er et utvalg av takeaways fra forskning på filgotinib så langt.

Bruk for RA:

• To fase 2b-studier for RA har vist at dette legemidlet er effektivt både i kombinasjon med metotreksat og som monoterapi.
• Fase 3-studier har vist at filgotinib er effektivt for personer med aktiv RA som ikke responderer på eller ikke tåler biologiske DMARDs, og for de som aldri har tatt metotreksat.
• Én år lang fase 3-studie viste at resultatene var konsistente for hele studiens varighet.
• En analyse som sammenlignet filgotinib ved forskjellige doser og i kombinasjon med forskjellige RA-legemidler, viste at en daglig dose på enten 100 mg eller 200 mg pluss metotreksat var det mest effektive behandlingsregimet for RA. Forfatterne rapporterer ingen signifikant risiko for alvorlige bivirkninger.

Bruk mot andre sykdommer:

• For psoriasisartritt viste en fase 2-studie fra 2020 at filgotinib signifikant forbedret helserelatert livskvalitet hos 131 deltakere.
• For Crohns sykdom viste en fase 2-studie fra 2017 at filgotinib førte til remisjon av symptomer betydelig mer enn placebo hos personer med aktiv sykdom.
• I følge en annen studie fra 2020 ser filgotinib ut til å gjøre gunstige endringer som kan redusere immunsystemaktivering ved HIV-sykdom.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib hemmer to spesifikke enzymer, JAK 1 og JAK 3, og blir for tiden undersøkt for behandling av revmatoid artritt.

Status

Fase 3-studier er avsluttet, og produsenten har sendt inn en ny legemiddelsøknad til FDA. Dette legemidlet er godkjent for behandling av revmatoid artritt i Japan under merkenavnet Smyraf.

Forskning Høydepunkter

• Legemidlet har vist seg å forbedre RA-utfallet i to fase-2b-studier.
• To fase 3-studier har vist at peficitinib kan forbedre resultatene hos personer med RA som ikke responderte bra på andre legemidler og har moderat til alvorlig aktiv sykdom.
• Studier antyder at peficitinib er bedre enn placebo når det gjelder å redusere symptomer og undertrykke leddskader.
• Det var godt tolerert og hadde positive resultater som holdt seg konsistente for hele varigheten av en års studie.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib er under etterforskning som behandling for:

• Plakkpsoriasis
• Kronisk transplantat-mot-vert sykdom

Det har også blitt foreslått som en mulig behandling for COVID-19 på grunn av spesifikke effekter det har på immunforsvaret.

Status

Fase 2-studier pågår for tiden for å teste effekten og sikkerheten til Itacitinib for behandling av plakkpsoriasis. Legemidlet har gått videre til fase 3 for kronisk graft-versus-host-sykdom til tross for at de ikke har prøvd den akutte tilstanden.

Fra midten av 2020 hadde forskningen ennå ikke startet for COVID-19.

Forskningshøydepunkt

En fase 2-studie publisert i 2016 viste betydelig forbedring i en vurdering av plakkpsoriasis-symptomer.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib er en oral selektiv JAK1-hemmer som for tiden undersøkes for behandling av:

• Plakkpsoriasis
• Atopisk dermatitt, moderat til alvorlig, hos voksne og ungdommer
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Autoimmune sykdommer med JAK1-involvering

Status

Dette stoffet er ennå ikke godkjent for bruk. I juni 2020 begynte kliniske studier med fase 2, fase 2b og fase 3 for abrocitinib som behandling for atopisk dermatitt. Minst en fase 2-studie for plakkpsoriasis er fullført. Andre potensielle bruksområder er i tidligere stadier av studiet.

Forskning Høydepunkter

• Abrocitinib har fullført minst en fase 2-studie for å demonstrere at den forbedret symptomene og ble godt tolerert.
• Forskning fra en studie fra British Association of Dermatologists fra 2017 viser at abrocitinib var godt tolerert og effektivt til å forbedre symptomene på moderat til alvorlig plakkpsoriasis.
• En studie fra 2018 antydet at legemidlet kan være gunstig for betennelsessykdommer generelt.

SHR0302

SHR0302 antas å være en svært selektiv JAK1-, JAK2- og JAK3-hemmer. Det blir undersøkt som en mulig behandling for:

• Leddgikt
• Ankyloserende spondylitt
• Lupus
• Crohns sykdom
• Ulcerøs kolitt
• Alopecia areata
• Atopisk dermatitt
• Myoproliferative svulster (en type blodkreft)
• Leverfibrose (leversykdom)

Status

Dette stoffet er ennå ikke godkjent for bruk. I mai 2020 lanserte forskere i USA og Kina fase 2 kliniske studier for alopecia areata, og kinesiske forskere startet en fase 1-studie for nedsatt leverfunksjon. I juni 2020 startet fase 2 og 3 studier for ankyloserende spondylitt.

I 2019 startet kliniske fase 2-studier for ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Legemidlet har også nådd fase 2-studier for atopisk dermatitt. Fase 3-studier for revmatoid artritt forventes å være avsluttet i 2022. Foreløpig forskning har startet for lupus.

Forskning Høydepunkter

Så langt er svært lite forskning på dette stoffet avsluttet og publisert.

• En studie fra 2019 foreslo at SHR0302 kan hemme veksten av myoproliferative svulster og redusere betennelse ved å endre JAK-STAT signalveien. Imidlertid var disse effektene svakere enn Jakafi.
• En studie fra 2016 viste at SHR0302 kan lindre leverfibrose ved å målrette funksjonene til leverstellatceller.
• En studie fra 2016 viste at stoffet gjorde mange potensielt fordelaktige endringer i immunfunksjonen hos rotter med medikamentindusert leddgikt.

BMS-986165

BMS-986165 studeres for tiden for behandling av:

• Plakkpsoriasis (moderat til alvorlig)
• Crohns sykdom
• Ulcerøs kolitt
• Psoriasisartritt
• Lupus
• Autoimmun sykdom

Status

Fra midten av 2020 var dette stoffet i fase 3-studier for plakkpsoriasis; fase 2 studier for Crohns sykdom, psoriasisartritt, lupus og ulcerøs kolitt; og fase 1-studier for autoimmune sykdommer generelt.

Forskning Høydepunkter

• Data fra fase II-studier viser at stoffet var effektivt til å lindre symptomer hos personer med plakkpsoriasis som tok 3 mg eller mindre per dag over en periode på 12 uker.
• En studie fra 2019 sier at BMS-986165 er unik blant JAK-hemmere og kan ha egenskaper som gjør den spesielt effektiv mot autoimmune sykdommer.

Hvorfor har legemidler til rørledninger kodelignende navn?

I de tidligste stadiene får et nytt stoff et alfanumerisk navn. Senere er det tildelt et generisk navn. Når den er godkjent av FDA, gir produsenten den et merkenavn. Vanligvis blir legemiddelnavn skrevet med merkenavnet først og det generiske navnet i parentes.

Mulige bivirkninger

Alle legemidler har mulige bivirkninger. Hver JAK-hemmer har sin egen unike liste over potensielle bivirkninger.

Det er imidlertid noen som deles blant dem. Noen vanlige kan forsvinne når kroppen din blir vant til medisinen. Andre kan vedvare og ha mer alvorlige effekter.

Felles

Vanlige bivirkninger som kan forsvinne ved bruk inkluderer:

• Diaré
• Hodepine
• Forkjølelsessymptomer, som sår hals eller en rennende eller tett nese
• Svimmelhet
• Enkel blåmerke
• Vektøkning
• Oppblåsthet og gass
• Utmattelse

Kortpustethet og andre alvorlige og pågående bivirkninger bør rapporteres til legen din. Noen kan håndteres gjennom livsstil og medisiner, mens andre krever medisinskifte.

Immunsystemundertrykkelse

I likhet med biologer og tradisjonelle DMARDs, undertrykker JAK-hemmere immunforsvaret. Selv om det er det som gjør dem gunstige, betyr det at de også kan øke sårbarheten for alvorlige infeksjoner - spesielt øvre luftveier og urinveisinfeksjoner.

I kliniske studier har noen kommet ned med tuberkulose (TB), en svært alvorlig bakteriell lungeinfeksjon. Mennesker som tar JAK-hemmere har også økt risiko for helvetesild, en virusinfeksjon som forårsaker smertefullt utslett.

Hvis du slutter å bruke disse legemidlene på grunn av infeksjon (er), bør immunforsvaret ditt bli normalt og begynne å forhindre infeksjoner igjen.

Noen mennesker kan ha økt risiko for kreft fordi JAK-hemmer medisiner blokkerer immunprosessene som er ansvarlige for å forhindre svulster.

Annen

JAK-hemmere kan også forårsake anemi (lavt antall røde blodlegemer) hos noen mennesker. Dette skyldes måten de påvirker proteiner kroppen trenger for å lage røde blodlegemer.

JAK-hemmere er også kjent for å senke antall hvite blodlegemer, en tilstand som kalles lymfopeni.

Disse legemidlene kan også påvirke kolesteroltalet. Legen din kan trenge å foreskrive et statinmedisin, som Lipitor (atorvastatin), for å regulere kolesterolet ditt.

Blodpropp kan oppstå, noe som resulterer i økt risiko for kardiovaskulære hendelser, dyp venetrombose og lungeemboli.

Leverskade er også en mulig bivirkning ved bruk av JAK-hemmer. Og disse stoffene er kontraindisert hos pasienter med divertikulitt, da de kan føre til tyktflytende perforering.

Et ord fra veldig bra

Hvis du har en autoimmun tilstand og har det bra med eldre medisiner (for eksempel biologiske stoffer eller metotreksat), trenger du sannsynligvis ikke en JAK-hemmer. Imidlertid, hvis du ikke har hatt suksess med de eldre behandlingene, kan en JAK-hemmer tilby nødvendig lindring.

Disse medisinene er imidlertid ganske nye, og forskere lærer bare om deres langsiktige sikkerhet.Du kan snakke med legen din for å se om du kan ta dem sammen med andre medisiner og kosttilskudd (interaksjoner er mulig) og rapportere om aktuelle eller pågående bivirkninger.

Hva ligger i rørledningen for RA-behandling?