Vitrakvi (larotrectinib) er et kreftmedisin som mottok Food and Drug Administration (FDA) akselerert godkjenning for bruk med avanserte solide svulster hos barn eller voksne med NTRK-fusjonsproteiner. Det har vist seg å ha både høy svarprosent og langvarige fordeler for mange. I motsetning til mange kreftmedisiner som er designet for bruk med bestemte typer kreft, kan Vitrakvi virke på mange forskjellige typer.
SDI Productions / Getty Images
Omtrent 1 prosent av faste svulster (men opptil 60 prosent av noen svulster hos barn) inneholder en genetisk forandring kjent som en neutrofisk reseptorkinase (NTRK) genfusjon. Larotrectinib er en selektiv tropomyosinreseptorkinase (TRK) -hemmer som blokkerer virkningen av NTRK-fusjonsproteiner som fører til ukontrollert TRK-signalering og tumorvekst. I tillegg til fordelene er bivirkningene ofte milde i forhold til mange andre kreftbehandlinger.
Bruker
Vitrakvi er indisert for voksne og barn som har NTRK-genfusjon uten kjent ervervet resistensmutasjon, som enten har metastatisk kreft eller lokalt avansert kreft (som kirurgi vil være skjemmende for), og som ingen tilfredsstillende alternative behandlinger eksisterer for (eller kreft har utviklet seg etter disse behandlingene).
Diagnose av genfusjonen kan stilles ved neste generasjons sekvensering (se nedenfor). Det er dette spesifikke genetiske "fingeravtrykket" som avgjør hvem som kan reagere på stoffet, noe som gjør Vitrakvi til en målrettet behandling for kreft.
Typer kreft
Mens et gjennomsnitt på 1 prosent av faste svulster inneholder NTRK-fusjonsproteiner, kan forekomsten av fusjonsgenet være så høy som 60 prosent eller mer i noen sjeldne svulsttyper, for eksempel infantil fibrosarkom og spyttkjerteltumorer. Mens en prosent kan virke som et lite antall, har fusjonsgenet blitt funnet i et veldig bredt spekter av svulsttyper, som representerer et stort antall mennesker.
I studiene som førte til godkjenning, inkluderte krefttyper som ble behandlet (og hvor mange ganger de ble behandlet) med larotrectinib en rekke forskjellige svulster.
Hvordan brukes det?
Vitrakvi gis to ganger daglig, enten som kapsler eller som en oral oppløsning. Den voksne dosen er 100 mg to ganger daglig, og denne fortsetter til en svulst utvikler seg eller bivirkninger begrenser behandlingen.
Forskningsstudier
Vitrakvi ble godkjent som et resultat av tre kliniske studier på voksne og barn som viste markert effekt.
En studie publisert iThe New England Journal of Medicinesett på 55 voksne og barn i alderen 4 måneder til 76 år. I denne studien var svarprosenten 75 prosent (ved en uavhengig røntgenundersøkelse) og 80 prosent ifølge responsetterforskeren. Det er foreløpig ikke kjent hvor lenge responsen vil fortsette, ettersom median responsvarighet (hvor lang tid 50 prosent av kreftformene ville ha utviklet seg og 50 prosent fortsatt ville bli kontrollert) ikke ble nådd etter 8,3 måneders oppfølging.
Graden av respons varierte, med 13 prosent fullstendige svar, 62 prosent delvise svar og 9 prosent med stabil sykdom. Mer enn halvparten av folket forble progresjonsfrie etter ett år.
Da legemidlet ble startet, var mediantiden før svaret tydelig 1,8 måneder.
Selv om svar som disse kanskje ikke høres store ut for noen, er det viktig å merke seg hvordan dette skiller seg fra tradisjonelle behandlinger som cellegift. Med cellegift ville de fleste ta omtrent 6 måneder å utvikle seg med tilfeller av avansert kreft.
Pediatrisk studie
En annen studie publisert iLancet Onkologiså på effektiviteten av larotrectinib hos spedbarn, barn og ungdom mellom 1 måned og 21 år, og fant en 90 prosent responsrate hos barna som hadde svulster med fusjonsgenet.
Dette var bemerkelsesverdig, ettersom disse barna alle hadde metastatiske eller lokalt avanserte solide svulster eller hjerne / ryggmargsvulster som enten hadde utviklet seg, fikk tilbakefall eller ikke hadde reagert i det hele tatt på tilgjengelige behandlinger.
Barn som ble behandlet, men ikke hadde fusjonsgenet, hadde ingen objektiv respons.
Mens de fleste studerte hadde metastaserende svulster, hadde to av barna ikke-metastaserende, men lokalt avansert infantil fibrosarkom, der konvensjonell behandling ville føre til tap av en lem. Svulstene hos disse barna krympet nok til at de var i stand til å ha en lemsparende kirurgi med kurativ hensikt, og forble fri for kreft etter 6 måneders oppfølging.
Det pågår flere National Cancer Institute-støttede kliniske studier som studerer legemidlet og dets effekter på forskjellige krefttyper og stadier.
Hvordan gener muterer
Målrettede terapier er medisiner som retter seg mot spesifikke veier eller reseptorer som kreft bruker for å vokse. Disse terapiene skiller seg fra cellegiftmedisiner (medisiner designet for å eliminere celler som raskt deler seg) ved at de spesifikt retter seg mot kreft. Av denne grunn har målrettede terapier ofte færre bivirkninger enn cellegift.
Gener
DNAet vårt består av kromosomer, og på disse kromosomene er det tusenvis av gener. Gener kan betraktes som en "kode" som brukes til å skape alt fra øyenfarge til proteiner som er involvert i veksten av celler.
Mutasjoner
I mutasjoner kan forskjellige "bokstaver" settes inn, slettes eller omorganiseres slik at denne koden staver ut en feil melding for å lage et protein. I fusjonsgener er en del av ett gen smeltet sammen med et annet gen. Det er to typer av disse genetiske endringene forbundet med kreft, inkludert:
- arvelige eller kimlinjemutasjoner, som er unormale gener som en person er født med. Noen av disse kan disponere noen for utvikling av kreft. (Et eksempel er BRCA-genmutasjoner assosiert med brystkreft.)
- ervervede eller somatiske mutasjoner, som er endringer som oppstår etter fødselen i reaksjon på miljøkreftfremkallende stoffer, eller bare på grunn av normale metabolske prosesser i celler. Når genetiske endringer oppstår i gener som koder for proteiner som styrer veksten av kreftceller (drivermutasjoner), kan kreft utvikle seg.
Kreftgener
Mutasjoner i to typer gener kan føre til utvikling av kreft (og ofte er genetiske endringer i begge til stede).
To typer gener som fører til kreft
- Tumor Suppressor Gener
- Onkogener
Tumorundertrykkelsesgener koder for proteiner som reparerer skadet DNA i celler, eller eliminerer cellen hvis den ikke kan repareres. Når de ikke repareres, kan disse cellene fortsette å bli kreftceller. Tumorundertrykkelsesgener er ofte autosomal recessive, noe som betyr at begge kopiene må muteres eller endres for at risikoen for kreft skal oppstå. BRCA-gener er eksempler på tumorundertrykkelsesgener.
Onkogener er ofte autosomal dominerende og er involvert i vekst og deling av celler. Når disse genene er unormale, kan de visualiseres som kontrollerende proteiner for å presse ned på gasspedalen til en bil (holde en celledeling) uten å stoppe.
Handlingsmåte
Mens mange målrettede terapier retter seg mot spesifikke mutasjoner i kreftceller (som deretter koder for unormale proteiner), retter Vitrakvi seg mot proteiner som oppstår fra en neurotrofisk reseptortyrosinkinase (NTRK) genfusjon.
Tropomyosin reseptorkinaser (TRK) er en gruppe signalproteiner som er involvert i veksten av celler. Når genene som lager disse proteinene blir unormalt smeltet sammen med et annet gen, kan genet "slås på", noe som resulterer i signaler som får kreft til å vokse.
Larotrectinib kan hemme disse unormale signalene slik at kreften ikke lenger vokser. På det nåværende tidspunkt er larotrectinib den eneste selektive TRK-hemmeren som studeres.
Presisjonsmedisin
Legemidler som Vitrakvi (larotrectinib) er en viktig komponent i det som kalles presisjonsmedisin. Presisjonsmedisin er en tilnærming som ser på spesifikk informasjon om en persons svulst (for eksempel de genetiske endringene som er diskutert ovenfor) for å diagnostisere og behandle kreft. Dette er i motsetning til "one-size-fits-all" -tilnærmingen til behandling av kreft basert på typen celle alene.
Antall mennesker med kreft som kan ha nytte av presisjonsmedisin, varierer etter svulsttype, men det anslås at all presisjonsmedisinsk behandling (inkludert larotrectinib) for tiden kan fungere hos opptil 40 prosent til 50 prosent av befolkningen generelt.
Presisjonsmedisinbehandlingsalternativer blir vanligvis evaluert basert på svulsttype, men nå endrer dette seg. Keytruda (pembrolizumab) var den første presisjonsmedisinske behandlingen som ble brukt på tvers av krefttyper, og nå er larotrectinib den andre.
Molekylær profilering
For å vite om noen med kreft kan ha nytte av presisjonsmedisin, er det viktig å være oppmerksom på ikke bare kreftstypen eller undertypen, men de underliggende molekylære og genetiske endringene som er tilstede. For eksempel anbefales molekylær testing (genprofilering) av lungekreft nå for de fleste mennesker som får diagnosen sykdommen (alle som har ikke-småcellet lungekreft).
Neste generasjons sekvensering
Mens tester for spesifikke genmutasjoner kan gjøres for spesifikke kreftformer, krever det å oppdage genetiske endringer i svulster som NTRK-fusjonsgenet neste generasjons sekvensering. Denne testingen er mye mer omfattende og ser etter mutasjoner, genamplifisering og fusjoner (som TRK-fusjoner) som kan være målrettbare med nåværende medisiner.
NTRK-fusjonsgenet ble funnet på 1980-tallet, men det var ikke før tilgjengeligheten av neste generasjons sekvensering at forskere kunne teste for tilstedeværelsen av dette genet på tvers av forskjellige kreftformer.
Endringer som NTRK-fusjonsgenet blir referert til som "tumor agnostisk", noe som betyr at de kan bli funnet i mange forskjellige typer kreft.
Bivirkninger
Bivirkningene av kreftbehandling er godt kjent for mange, spesielt de som er relatert til cellegift. Heldigvis var bivirkninger relatert til larotrectinib relativt få og milde. Bivirkninger er klassifisert på en skala fra 1 til 5, hvor 5 er de verste. I studiene hadde 93 prosent av pasientene bivirkninger klassifisert som grad 1 eller 2, 5 prosent hadde grad 3-symptomer, og ingen grad 4 eller 5-effekter ble notert.
Av enda større betydning er at ikke en eneste person trengte å slutte med medisiner på grunn av bivirkninger, og bare 13 prosent krevde en reduksjon i dosen av denne grunn. Selv når dosen ble redusert for disse menneskene, var stoffet imidlertid ikke mindre effektivt.
De vanligste bivirkningene inkluderte:
- Anemi (17 til 22 prosent)
- Økte leverfunksjonstester (22 til 44 prosent)
- Vektøkning (4 prosent)
- Senket antall hvite blodlegemer (21 prosent)
Hos noen pasienter ble ekstrem kvalme og utslippsfraksjon funnet å være ytterligere bivirkninger som ble opplevd i løpet av de 28 dagene etter studien.
Ervervet motstand
Motstand er grunnen til at de fleste kreftformer utvikler seg mens de er på behandling som målrettet terapi, og 11 prosent av de studerte studiene utviklet motstand som førte til sykdomsprogresjon.
Det antas at resistens ofte skyldes ervervede mutasjoner som endrer NTRK, og forhåpentligvis (som vi har sett med flere andre målrettede terapier), vil andre og tredje generasjons medisiner i denne kategorien bli utviklet for de som møter motstand.
Koste
Kostnadene ved larotrectinib, som nylig godkjente kreftmedisiner, er betydelige. Det er vanskelig å prise dette stoffet, spesielt siden ingen andre moderne medisiner er like tilgjengelige.
Det er viktig å kontakte helsepersonell for å se hvilke behandlinger som dekkes av forsikringen din.
Et ord fra veldig bra
Vitrakvi (larotrectinib) er unik ved at den kan fungere for mange forskjellige typer kreft for å imøtekomme behovene til en mangfoldig befolkning. Det ser også ut til å gi tidligere usett effektivitet for noen sjeldne svulsttyper som fibrosarkom hos spedbarn.
Presisjonsmedisin tillater leger å behandle kreft basert på molekylære forskjeller i svulstene, ikke bare cellene som sees under mikroskopet. Til slutt, for de som er frustrerte over hvor lang tid det tar for forskning og utvikling av nye kreftmedisiner, er larotrectinib en prototype av et medikament som raskt har nådd de som kan ha nytte av gjennombruddsbetegnelse og akselerert godkjenning.
Hva er presisjonsmedisin?
