PIK3CA-mutasjoner i metastatisk brystkreft

PIK3CA-genmutasjoner er genetiske endringer som finnes i noen brystkreft (så vel som andre kreftformer) som ser ut til å fremme veksten av svulstene. PIK3 (fosfoinositid 3-kinase), proteinet som produseres av dette genet, er en del av en signalvei som har blitt studert grundig i håp om å stoppe veksten av metastatisk brystkreft. PIK3CA-genmutasjoner er vanlige i brystkreft, og forekommer i omtrent 30% til 40% av svulstene, og oftest funnet i østrogenreseptor-positiv brystkreft.

Mutasjonen ser ut til å være viktig i utviklingen av kreft, progresjon og motstand mot noen behandlinger, inkludert HER2-målrettet behandling og cellegift hos personer med HER2-positiv brystkreft. Mens mutasjonen ble antatt å være assosiert med en dårligere prognose tidligere, kan det indikere en bedre prognose i hormonreseptorpositive brystkreft, i hvert fall de første ti årene etter diagnosen.

I 2019 ble medisinen Piqray (alpelisib) godkjent for postmenopausale kvinner og menn med hormonreseptor-positiv metastatisk brystkreft som tester positivt for en PIK3CA-mutasjon. Når den ble brukt i denne innstillingen, doblet kombinasjonen av Piqray og Faslodex (fulvestrant) nesten progresjonsfri overlevelse hos mennesker som hadde utviklet seg med hormonbehandling.

PIK3-mutasjoner

Å forstå de genetiske endringene (genomiske endringer) i kreftceller hjelper ikke bare forskere til bedre å forstå hvordan kreft kan vokse og spre seg, men kan gi mål for medisiner som kan kontrollere veksten av svulster.

Kreftceller oppstår når en serie mutasjoner eller andre genetiske endringer i en normal celle fører til en celle som vokser ukontrollert. Ikke alle mutasjoner er viktige i kreft.

PIK3-mutasjoner betraktes som "drivermutasjoner", ved at proteinene produsert av den genetiske endringenkjøreveksten av cellen.

Genetiske endringer i kreftceller kan også hjelpe en celle med å unngå døden (apoptose), endre metabolismen og forbedre dens evne til å bryte fri og reise til andre deler av kroppen (metastasere).

For de som er kjent med noen av signalveiene som er involvert i kreftvekst, er PIK3CA i P13K / AKT / mTOR-banen, en vei som er involvert i en rekke forskjellige prosesser i cellevekst.

Forhold og kreft assosiert med PIK3CA-mutasjoner

Med genetisk testing nå tilgjengelig for å se etter endisposisjontil kreft, snakker om genmutasjoner som drivervekstav kreft kan være veldig forvirrende. Dette er lettere å forstå ved å dele disse mutasjonene inn i to kategorier:

• Germline (arvelige) mutasjoner: Germline mutasjoner er genetiske endringer som er tilstede fra unnfangelsestiden (arvelig) og finnes i hver celle i kroppen. Disse mutasjonene kan øke risikoen for kreft, men er vanligvis ikke målrettet mot behandling av kreft. BRCA-mutasjoner er et eksempel på kimlinjemutasjoner. De fleste kimlinjemutasjoner (som de i BRCA-gener) forekommer i tumorundertrykkelsesgener, gener som koder for proteiner som fungerer for å reparere skadet DNA (for eksempel fra miljøgifter) eller eliminere celler som ikke kan repareres slik at de kan ' ikke utvikle seg til kreftceller.
• Somatiske (ervervede) mutasjoner: Mutasjoner som PIK3CA-mutasjoner betraktes som somatiske mutasjoner og erverves i løpet av en celle som blir en kreftcelle. De finnes bare i vevet eller organet som er rammet av kreft og ikke andre celler i kroppen. De regnes ikke som arvelige og kan ikke overføres fra mor eller far til et barn. Når medisiner (målrettede terapier) er tilgjengelige som retter seg mot disse mutasjonene, blir mutasjonene referert til som "målrettbare" (behandlingsbare) mutasjoner eller genetiske endringer.

I tillegg til å spille en rolle i mange brystkreftformer, har det blitt notert PIK3CA-mutasjoner i et dusin andre kreftformer, spesielt livmorkreft, blærekreft, tykktarmskreft og kreft i hode og nakke.

Når somatiske PIK3CA-mutasjoner forekommer i tidlig utvikling (embryonal utvikling), kan de føre til en rekke sjeldne lidelser preget av gjengroing av vev. Tidspunktet for mutasjonen påvirker typen av gjengroingslidelse; lidelser som kan være milde eller alvorlige og spenner fra en forstørret finger, til et forstørret ben, til massiv forstørrelse av store blodkar.

Overraskende nok øker ikke forekomsten av kreft hos personer med disse gjengroingslidelsene. PIK3CA-mutasjoner har også blitt notert i noen godartede hudsykdommer som seboreisk keratose.

Historie

Enzymet kodet for av PIK3CA-genet, fosfoinositid 3-kinase (P13K) ble først oppdaget som en signalomformer i cellevekst i 1988, og ble først funnet i solide kreftformer i 2004. Siden den tid har hyperaktivering av P13K / AKT-signalering vært bemerket å være en vanlig "driver" genetisk endring i en rekke kreftformer.

Mens det har blitt studert en rekke forskjellige medisiner som er målrettet mot P13K for behandling av metastatisk brystkreft, ble det først nylig at en medisin rettet mot en spesifikk underenhet av dette enzymet (alfa-underenheten) ble funnet å være effektiv hos noen mennesker med metastaserende brystkreft, men med rimelig toksisitet.

Medisinen Piqray (alpelisib) ble godkjent i mai 2019 for postmenopausale kvinner og menn med metastatisk brystkreft som har utviklet seg med endokrin terapi.

Rollen til PIK3CA-mutasjoner i brystkreft

I diskusjonen om PIK3CA-mutasjoner i brystkreft er det viktig å merke seg at denne mutasjonen kan eksistere sammen med andre genetiske endringer (som HER2).

Noen av måtene PIK3CA-mutasjoner antas å spille en rolle i brystkreft inkluderer:

• Utvikling av brystkreft: PIK3CA-mutasjoner ser ut til å spille en viktig rolle i onkogenesen, eller kreftutviklingen i utgangspunktet. Dette støttes av det faktum at det ser ut til å være en høy frekvens av PIK3CA-mutasjoner i trinn 0 brystkreft eller DCIS (duktalt karsinom in situ).
• Unngå celledød: PIK3CA-mutasjoner antas å være assosiert med brystkreftcellens evne til å unngå programmert celledød (apoptose).
• Evne til å spre seg: PIK3CA-mutasjoner (produserte proteiner) kan styrke kreftcellenes evne til å bryte seg fri og migrere til andre regioner (metastase).
• Behandlingsresistens: PIK3CA-mutasjoner kan være assosiert med motstand mot hormonbehandlinger for brystkreft (endokrin resistens), motstand mot målrettede terapier (spesielt HER2-målrettede behandlinger) og motstand mot noen cellegiftmedisiner.

Prevalens og hotspots

Forekomsten av PIK3CA-mutasjoner i brystkreft er generelt estimert i noen få studier. I en studie fra 2018 ble mutasjonen påvist i 34,1% til 41,1% av vevsbiopsier og 27,5 til 43,3 prosent av flytende biopsier. Sjansen for at en individuell brystsvulst vil bære en PIK3CA-mutasjon, varierer imidlertid med reseptorstatus på kreften.

Omtrent 80% av mutasjonene forekommer i tre "hotspots" på genet: H1047R, E545K og E542K.

Kjennetegn ved tidlig stadium av brystkreft

Det er noen egenskaper knyttet til PIK3CA-mutasjoner i tidlig stadium av brystkreft, ifølge en gjennomgang fra 2018 publisert iTidsskrift for klinisk onkologi.

• Reseptorstatus: PIK3CA-mutasjoner ses oftere i svulster som er østrogenreseptor-positive (ER +) og sjeldnere i svulster som var HER2-positive (HER +). I denne studien ble PIK3CA-mutasjoner funnet i 37% av ER + / HER2-svulster, 22% av HER2 + -svulster og 18% av ER- / HER2-svulster.
• Alder ved diagnose: Alderen til personer med svulster som har en PIK3CA-mutasjon er litt eldre (61 år mot 58,4 år).
• Svulstgrad: Brysttumorer som huser en PIK3CA-mutasjon, har en tendens til å være mindre aggressive (har lavere tumorgrad) enn de uten mutasjonen.
• Svulststørrelse: Svulster som har PIK3CA-mutasjoner har en tendens til å bli diagnostisert i mindre størrelse enn de uten mutasjonen.
• Prognose: Mens personer med brystkreft som huser PIK3CA-mutasjoner, ble funnet å ha bedre sykdomsfri overlevelsesrate i de første årene av oppfølgingen, spesielt de første fem årene etter diagnosen, var dette ikke tilfelle for total overlevelsesrate. Med andre ord ser PIK3CA-mutasjoner ut til å være assosiert med en bedre prognose tidlig etter diagnosen (spesielt i kinase-domenet H1047R), men synes ikke, i det minste med de tilgjengelige dataene, å ha en signifikant effekt på langtidsprognosen med brystkreft. Dette kan være relatert til tidspunktet for gjentakelse og kan endres nå som medisiner er tilgjengelige for behandling av personer med metastatisk brystkreft som er positive for en PIK3CA-mutasjon.
• Tidspunkt for tilbakefall (tidlig versus sent): PIK3CA-mutasjoner er vanligere hos personer med østrogenreseptor-positiv brystkreft, og det er nå kjent at tilbakefall av sen brystkreft (noen ganger til og med noen få tiår ut) er mer vanlig i denne situasjonen. Nyere bevis tyder på at hormonpositive brystkreft faktisk er mer sannsynlig å komme tilbake (komme tilbake) fem til ti år etter diagnosen enn i de første fem årene. Hos personer som har brysttumorer som huser PIK3CA-mutasjoner, er gjentakelsesfri overlevelse bedre enn hos de uten mutasjonen i perioden fra diagnose til fem år etter diagnose, og litt bedre i perioden fra fem år til ti år etter diagnosen, men prognosen etter ti år er upåvirket.

Effekt av PIK3CA-mutasjoner på brystkreftbehandlinger

PIK3CA-mutasjoner har vært knyttet til både bedre og dårligere respons på brystkreftbehandlinger avhengig av reseptorstatus og type behandling som brukes.

HER2 Positive brystkreft

En studie fra 2014 fant at HER2-positive brystkreft med en PIK3CA-mutasjon (21,4% av kreftene i studien) var mindre sannsynlig å oppnå en fullstendig patologisk respons når de ble behandlet med en kombinasjon av neoadjuvant cellegift (cellegift gitt før operasjonen) pluss HER2-målrettet behandling. Kjemoterapien var en kombinasjon av en taxan som Taxol (paclitaxel) og en antracyklin som Adriamycin (doxorubicin).

Dette gjaldt selv hos personer som ble behandlet med to HER2-målrettede terapimedisiner, både Herceptin (trastuzumab) og Tykerb (lapatinib). Når det er sagt, var sykdomsfri og total overlevelse lik hos både de med og uten mutasjonen.

Flere påfølgende studier har funnet lignende resultater, spesielt hos personer som hadde både HER2-positive og østrogenreseptor-positive svulster.

Metastatisk østrogenreseptor-positiv brystkreft

En studie fra 2019 viste at personer med metastatisk ER + brystkreft som hadde svulster med en PIK3CA-mutasjon i H1047R-domenet, var mer følsomme (responderte bedre) på stoffet Afinitor (everolimus). Afinitor er et medikament som er klassifisert som en mTOR-hemmer .

Behandling spesielt rettet mot mutasjonen er nå tilgjengelig.

Testing

Testing for en PIK3CA-mutasjon kan gjøres på enten en vevsprøve (fra en biopsi) eller en blodprøve (flytende biopsi). En flytende biopsi er mindre invasiv, men hvis testen er negativ, anbefales en vevsbiopsi for å se etter mutasjonen.

Sammen med godkjenningen av Piqray for personer med metastatisk brystkreft (MBC) med PIK3CA-mutasjoner, ble en følgesvenn diagnostisk test Therascreen godkjent. I tillegg til å bestemme hvem som kan svare på Piqray, kan testing bidra til å forutsi prognose med tidlig brystkreft og forutsi respons på andre behandlinger.

Piqray (Alpelisib) for MBC med PIK3CA-mutasjoner

Inntil nylig hadde medisiner blitt evaluert for behandling av metastatisk brystkreft som målrettet mot P13K. Dessverre begrenset toksisiteten til disse terapiene (som målrettet mot alle underenheter av enzymet) fordelen.

Legemidlet Piqray (alpelisib) var den første P13K-hemmeren som ble godkjent for brystkreft i 2019. I motsetning til tidligere medisiner retter Piqray seg bare mot α-underenheten (en P13Kα-underenhetsspesifikk hemmer), den eneste underenheten som vanligvis aktiveres.

I en klinisk fase 3-studie (SOLAR-1) i 2019, publisert i New England Journal of Medicine, doblet kombinasjonen av Piqray og Faslodex (fulvestrant) nesten den progresjonsfrie overlevelsesraten for personer med metastatisk brystkreft som var positive for PIK3CA-mutasjoner fra 5,7 måneder til 11,0 måneder.

Piqray er nå godkjent for postmenopausale kvinner og menn med østrogenreseptor-positiv metastatisk brystkreft som har utviklet seg til endokrin (hormon) behandling som tamoxifen eller en aromatasehemmere. De vanligste bivirkningene inkluderer høyt blodsukker (hyperglykemi), utslett og diaré.

Et ord fra veldig bra

Å bestemme mutasjonene som er tilstede i en brysttumor som driver vekst, kan bidra til å forutsi oppførselen til disse kreftformene, den potensielle responsen på behandlinger, og om folk kvalifiserer for et medikament som har vist seg å forbedre progresjonsfri overlevelse ved metastatisk brystkreft. Mens det er gjort mange fremskritt innen behandling av brystkreft i tidlig stadium, er metastatisk brystkreft fortsatt utfordrende å behandle, med en median overlevelsesrate på bare tre år. Å se fremskritt i behandlingen av kreft i avansert stadium som dette er oppmuntrende og nødvendig hvis overlevelsesraten skal forbedres.