Aromatasehemmere for å forhindre gjentakelse av brystkreft

Aromatasehemmere er en klasse medikamenter som brukes for å forhindre gjentakelse av kreft hos postmenopausale kvinner med østrogenreseptor-positiv brystkreft. Disse medisinene er også foreskrevet for kvinner før menopausen i kombinasjon med ovarieundertrykkelsesbehandling og for menn med brystkreft som ikke klarer å ta tamoxifen.

De fungerer ved å redusere østrogennivået i kroppen, så mindre av hormonet er tilgjengelig for å stimulere veksten av hormonsensitive kreftceller. Food and Drug Administration (FDA) har godkjent tre aromatasehemmere:

• Aromasin (eksemestan)
• Arimidex (anastrozol)
• Femara (letrozol)

Tilkvinnermed brystkreft er det økende bevis for at aromatasehemmere er mer effektive enn tamoxifen, legemidlet som tradisjonelt brukes for å forhindre gjentakelse av brystkreft. I tillegg peker klinisk forskning på en dag der aromatasehemmere kan brukes til å forebygge brystkreft hos postmenopausale kvinner som har økt risiko for sykdommen.

Til tross for disse fordelene kan aromatasehemmere forårsake betydelige bivirkninger, inkludert akselerert bentap som fører til osteoporose.

Hvordan de fungerer

Hos kvinner som ikke har gjennomgått overgangsalder, produseres østrogen hovedsakelig i eggstokkene og i mindre grad i perifert vev som bryster, lever, hjerne, hud, bein og bukspyttkjertel. Hos postmenopausale kvinner, hvis eggstokker ikke lenger fungerer, er perifere vev den dominerende kilden til østrogen.

Aromatasehemmere blokkerer en prosess som skjer i disse cellene, kalt aromatisering - omdannelsen av det mannlige hormonet testosteron til østron og østradiol (de to primære formene av østrogen) via et enzym kjent som aromatase.

Aromatasehemmere fungerer ved å binde seg til aromatase og forhindre at aromatisering oppstår. Ved å gjøre det kan produksjonen av østrogen reduseres med så mye som 95% hos kvinner etter menopausen.

Aromatasehemmere skiller seg fra tamoxifen ved at tamoxifen binder seg til østrogenreseptorer på celler i stedet for til aromatase. De forskjellige virkningsmekanismene oppnår lignende resultater, men med forskjellige effektivitetsgrader.

Ifølge en studie fra 2015 iThe Lancet, er aromatasehemmere 30% mer effektive for å forhindre tilbakefall av brystkreft og er i stand til å redusere dødeligheten med 15% etter fem år sammenlignet med tamoxifen.

Indikasjoner

Aromatasehemmere er godkjent for å redusere risikoen for gjentakelse hos postmenopausale kvinner med østrogenreseptor-positiv brystkreft. De kan også brukes til å behandle avansert brystkreft, inkludert trinn 4 brystkreft, der maligniteten har spredt seg (metastasert) til andre deler av kroppen.

For menn med brystkreft anbefaler 2020 American Society of Clinical Oncology Guidelines at tamoxifen brukes i stedet for en aromatasehemmer for å redusere risikoen for gjentakelse av brystkreft. En aromatasehemmere (i kombinasjon med ovarieundertrykkelsesbehandling) kan imidlertid vurderes for menn som av en eller annen grunn ikke klarer å ta tamoxifen.

For noen kvinner som har blitt behandlet med tamoxifen, kan det skje å anbefale å bytte til en aromatasehemmere avhengig av risikoen for gjentakelse. (Før endring hos kvinner før menopausen, bør ovarieundertrykkelsesbehandling startes, eller overgangsalderen bør dokumenteres ved en blodprøve hos de under 60 år.) En aromatasehemmere kan også anbefales hos kvinner som har avansert kreft som utvikler seg mens de er på tamoxifen.

Hver individuelle aromatasehemmer har sine egne spesifikke indikasjoner.

Arimidex er indisert for bruk som:

• Hjelpestoff for tidlig brystkreft
• Første linjebehandling for avansert brystkreft
• Behandling av avansert kreft hvis den utvikler seg med tamoxifen

Aromasin er indisert for bruk som:

• Andrelinje adjuverende behandling for tidlig stadium av brystkreft etter tamoxifen har blitt brukt i to til tre år
• Behandling av avansert kreft hvis den utvikler seg med tamoxifen

Femara er indisert for bruk som:

• Hjelpestoff for tidlig brystkreft
• Andrelinje adjuverende behandling for tidlig stadium av brystkreft etter tamoxifen har blitt brukt i fem år
• Første linjebehandling for avansert brystkreft
• Andrelinjebehandling for avansert brystkreft hvis den utvikler seg med tamoxifen

Aromatasehemmere er ikke effektive hos kvinner før menopausen, med mindre de kombineres med ovariesuppresjonsterapi fordi den primære kilden til østrogen før overgangsalderen er eggstokkene (ikke den perifere konvertering av androgener til østrogen ved aromatase). De er også ineffektive på østrogenreseptor-negative brystkreft fordi tumorvekst ikke påvirkes av østrogen.

Behandlingen av aromatasehemmere startes etter at primærbehandlingen er fullført. Dette inkluderer brystkreftkirurgi og muligens cellegift og / eller strålebehandling. Før behandling må det skaffes vevsprøver for å bestemme hormonreseptorstatusen, enten via brystbiopsi eller under brystkirurgi.

Reduksjon av sen gjentakelse

De siste årene har vi lært at for mennesker som har østrogenreseptorpositive svulster, reduseres ikke risikoen for tilbakefall med tiden. Faktisk er det mer sannsynlig at et hormonpositivt brystkreft i tidlig stadium kommer tilbakeetter5 år enn de første 5 årene. Det antas at risikoen for tilbakefall forblir jevn (samme sjanse for gjentakelse hvert år) i minst 20 år etter den opprinnelige diagnosen. Heldigvis, mens cellegift ikke ser ut til å redusere risikoen for sen gjentakelse, kan hormonbehandling (som aromatasehemmere) redusere risikoen.

Dosering

Aromatasehemmere leveres i tablettform og foreskrives som en dose daglig. Arimidex og Femara kan tas med eller uten mat. Aromasin bør tas etter et måltid som fett i mathjelpemidler i stoffets absorpsjon.

Bivirkninger

Som med andre medisiner, kan aromatasehemmere forårsake bivirkninger og bivirkninger. Noen av de vanligste er relatert til reduksjon av østrogen i kroppen, noe som fører til menopausale symptomer og andre mer potensielt alvorlige komplikasjoner.

De vanlige kortsiktige bivirkningene forbundet med alle tre aromatasehemmere inkluderer:

• Hetetokter
• Leddsmerter
• Muskelsmerte
• Hodepine
• Nattesvette
• Hårtap
• Søvnløshet
• Kvalme
• Urolig mage
• Diaré
• Utmattelse
• Depresjon
• Ødem (vevshevelse)

Av disse er vedvarende leddsmerter og muskelsmerter de ofte siterte årsakene til avslutning av behandlingen. Hetetokter er den hyppigste bivirkningen, og påvirker så mange som 59% av kvinnene på aromatasehemmere, ifølge en studie fra 2014 iKreft.

Osteoporose Risiko

De langsiktige effektene av aromatasehemmere er uten tvil mer bekymringsfull. I motsetning til tamoxifen har aromatasehemmere en tendens til å øke hastigheten på osteopeni (bentap) hos eldre kvinner som allerede har risiko for beinproblemer.

Kvinner på aromatasehemmere har to og fire ganger økt risiko for bentap sammenlignet med et matchet sett med kvinner i den generelle befolkningen, heter det i en 2015-gjennomgang iJournal of Bone Oncology.

Disse tapene kan føre til osteoporose, en tilstand preget av sammenbrudd av ryggvirvler, bøyd stilling, tap av høyde og økt risiko for beinbrudd.

Etter fem års bruk vil anslagsvis en av ti kvinner på aromatasehemmere oppleve et brudd på grunn av legemiddelindusert osteoporose.

Behandling med tamoksifen i to til fem år før aromatasehemmere kan redusere frekvensen av tap av bein. På samme måte kan bisfosfonatmedikamenter som Zometa (zoledronsyre) bidra til å motvirke osteopeni, selv om de øker risikoen for osteonekrose i kjeven.

Andre komplikasjoner

Aromatasehemmere er også assosiert med økt risiko for kardiovaskulære lidelser, inkludert hyperlipidemi (høyt kolesterol), arytmi (unormal hjerterytme), hjerteventilproblemer og perikarditt (betennelse i membranene rundt hjertet). Når det er sagt, alvorlige eller livstruende kardiovaskulære hendelser, som hjerteinfarkt eller hjerneslag, er ikke mer vanlig hos kvinner som tar aromatasehemmere enn de som ikke gjør det.

En studie fra 2018 iTidsskrift for klinisk onkologibemerket også at risikoen for diabetes var 240% større hos kvinner på aromatasehemmere enn i befolkningen generelt. Selv om risikoen var langt lavere med tamoxifen, utgjør ikke aromatasehemmere risikoen for tromboembolisme (blodpropp) eller kreft i endometrium som tamoxifen gjør.

Interaksjoner

Aromatasehemmere kan samhandle med visse medisiner. Noen interaksjoner kan redusere konsentrasjonen av aromatasehemmeren i blodet og kreve en dosejustering for å kompensere for effekten.

Blant de ofte siterte legemiddelinteraksjonene:

• Arimidex bør ikke tas sammen med østrogenholdige medisiner, som hormonelle prevensjonsmidler som inneholder etinyløstradiol eller Premarin (konjugert østrogen) som brukes til å behandle hetetokter. Tamoxifen kan også redusere Arimidex-konsentrasjonen og bør unngås.
• Aromasin kan samhandle med et bredt spekter av legemidler som bruker samme enzym (CYP 3A4) for metabolisering. Disse inkluderer blant annet visse antibiotika, antidepressiva, antimykotika, antipsykotika, hjertemedisiner og HIV-medisiner, samt St. John's Urttilskudd. En doseøkning på opptil 50 milligram daglig kan være nødvendig.
• Femara kan samhandle med tamoxifen, og redusere konsentrasjonen av Femara med så mye som 38%.

Rådfør onkologen din om medisiner du tar, enten de er farmasøytiske, reseptfrie, rekreasjonsmessige eller tradisjonelle for å unngå legemiddelinteraksjoner.

Kontraindikasjoner

Aromatasehemmere skal ikke brukes til personer med kjent overfølsomhet overfor noen av de aktive eller inaktive ingrediensene i stoffet. Når det er sagt, er ikke medisinallergi vanlig med aromatasehemmere, og påvirker færre enn én av 10.000 brukere.

Armidex, Aromasin og Femara er klassifisert som legemidler under graviditet i kategori X, noe som betyr at de kan forårsake fosterskader og ikke bør brukes hvis det er noen sjanse for graviditet. Som en garanti anbefales graviditetstesting syv dager før start av behandlingen hvis en kvinnes overgangsalder er ukjent.

Pågående forskning

Det er økende bevis for at aromatase kan være til nytte for mer enn bare kvinner etter menopausen. En rekke studier viste at medisinene kan være gunstige hos kvinner før menopaus hvis eggstokkene har undertrykt med gonadotropinfrigjørende hormonagonister (GnHRa).

En studie fra 2015 iNew England Journal of Medicinerapporterte at bruk av Aromasin hos kvinner på ovariedempende terapi var like effektivt for å forhindre tilbakefall etter fem år som tamoxifen. Lignende resultater har blitt sett med Arimidex og Femara.

Enda mer imponerende, en rekke kliniske studier har antydet at aromatasehemmere kan være like effektive for å forhindre brystkreft som å forhindre gjentakelse av brystkreft.

I følge en femårsstudie som involverte 3862 kvinner etter overgangsalderen med høy risiko for brystkreft, reduserte daglig bruk av Arimidex kreftrisikoen med 53% med liten forskjell i frekvensen av bivirkninger sammenlignet med placebo.

Selv om FDA ennå ikke har godkjent aromatasehemmere for noen av disse formålene, tror mange at støtteforskning en dag vil utvide gjeldende behandlingsanbefalinger.