Arseniktrioksid (ATO) kjemoterapi

Arsen trioksid - også kjent som ATO, eller trisenox - er en kreftbehandling mot en undertype av akutt myeloid leukemi kjent som akutt promyelocytisk leukemi, eller APL. Denne leukemiundertypen kalles også "M3-undertypen" av akutt myeloid leukemi.

Resultatene ved bruk av ATO i behandlingen av nylig diagnostiserte pasienter med lav til middels risiko APL har vært meget gunstige. Disse suksessene har også ansporet vitenskapelig forskning som har undersøkt den potensielle bruken av ATO i mange andre kreftformer enn APL, inkludert maligniteter som ikke er leukemi som metastatisk tykktarmskreft og hjernesvulst, glioblastoma multiforme.

ATO kombineres ofte med all-trans retinsyre (ATRA), et retinoid middel som brukes i behandlingen av akutt promyelocytisk leukemi. Retinoidforbindelser kan binde reseptorer på celler for å ha viktige handlinger i cellulære livssykluser. Kombinasjonen av ATRA pluss ATO har vist seg å være overlegen ATRA pluss cellegift ved behandling av pasienter med standardrisiko med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL).

Hvordan fungerer ATO?

Virkningsmekanismen til ATO er ikke helt forstått.

I laboratoriestudier av humane promyelocytiske leukemiceller forårsaket ATO endringer i utseendet til cellene, samt brudd i DNA-som begge indikerer en prosess kjent som apoptose eller programmert celledød.

ATO forårsaker også skade på fusjonsproteinet laget av disse promyelocytiske cellene, kalt Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Fusjonsproteiner er proteiner opprettet ved sammenføyning av to eller flere gener som opprinnelig kodet for separate proteiner.

ATO for APL

ATO er godkjent for bruk ved behandling av visse tilfeller av akutt promyelocytisk leukemi, eller APL, som følger:

• Nylig diagnostisert lav til middels risiko APL, hvor ATO brukes i kombinasjon med all-trans-retinsyre, eller ATRA.
• Tilbakefall / ildfast APL, hos personer hvis tidligere behandlinger inkluderte retinoid og cellegift, i nærvær av visse genetiske forandringer i kreftcellene - t (15; 17) translokasjon og / eller tilstedeværelse av pro-myelocytisk leukemi / retinsyre -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.

En persons hvite blodlegemer (WBC) teller ved presentasjonen, eller på tidspunktet for den første evalueringen og diagnosen av APL, brukes ofte til å lage disse APL-risikogruppene, der følgende kategorier brukes:

• Lav- eller mellomrisiko APL = Initial WBC count ≤10,000 / microL;
• Høyrisiko-APL = Opprinnelig WBC-antall> 10.000 / microL.

Sikkerheten og effekten av ATO hos barn opp til 17 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelig for barn under 5 år, og data er begrenset for eldre barn: i en analyse ble syv pasienter under 18 år (område 5 til 16 år) behandlet med ATO i anbefalt dose på 0,15 mg / kg / dag, og fem pasienter oppnådde en fullstendig respons.

Svarprosentene for andre AML-undertyper til ATO er ikke undersøkt. Studier med ATO pågår, og i fremtiden kan det være forskjellige tilleggsapplikasjoner for dette stoffet i behandling av kreft.

ATO + ATRA som induksjonsterapi

Behandlingen av APL skiller seg fra den for andre typer AML. Det første trinnet i behandlingen, kjent som induksjon, tar sikte på å få remisjon og innebærer å tvinge de unormale cellene til APL, promyelocyttene, til å vokse opp til mer normale celler.

All-trans-retinsyre, eller ATRA, er et ikke-cellegift som ofte brukes til induksjon, da det tvinger de ondartede promyelocyttene til å modnes til nøytrofiler. Det er en forbindelse som er relatert til vitamin A. ATRA, alene, er imidlertid generelt ikke tilstrekkelig til å utføre jobben med å indusere remisjon - det vil si remisjoner med ATRA alene, har en tendens til å være kortvarige og varer bare noen få måneder .

Dermed kombineres ATRA vanligvis med andre midler for å indusere remisjon hos personer med APL. ATRA kombinert med antracyklinbasert cellegift er standardbehandling som det er den mest omfattende kliniske erfaringen med og den største mengden data.

Det er imidlertid ganske mye interesse for bruken av ATO (hvor tilgjengelig) med ATRA, i stedet for standard antracyklinbasert kjemo. Opprinnelig ble dette sett på som et alternativ for folk som ikke tålte antracyklinbasert cellegift. Nyere data fra kliniske studier antyder imidlertid at kombinasjonen av ATRA + ATO kan gi resultater som er like gode, om ikke overlegne, standardregimer som kombinerer ATRA med cellegift - i riktige pasienttyper.

De fleste av ATRA + ATO-dataene kommer fra studier der personer hadde APL med lav risiko og mellom risiko APL; det er mindre informasjon tilgjengelig om hvordan ATRA + ATO kan sammenlignes med ATRA + kjemo hos pasienter med høyrisiko APL.

Konsolideringsterapier

Som med andre typer AML, får pasienter med APL ytterligere behandling, godt etter at deres første induksjonsregime er fullført, og denne senere behandlingen er kjent som konsolideringsterapi.

De spesifikke legemiddelregimene som brukes, avhenger delvis av hvilke behandlinger som ble gitt som induksjonsterapi. Eksempler på konsolideringsterapier følger:

• Antracyklin + ATRA i noen sykluser (forskjellige antrasykliner kan brukes i forskjellige sykluser)
• Antracyklin + cytarabin i minst 2 sykluser
• ATO i 2 sykluser over 75 dager, deretter ATRA + antracyklin i 2 sykluser
• ATRA pluss ATO i flere sykluser

Vedlikeholdsterapier

For noen pasienter med APL kan konsolidering følges av vedlikeholdsbehandling med ATRA i minst et år. Noen ganger blir det også gitt lave doser av kjemikaliene 6-merkaptopurin (6-MP) og metotreksat.

ATO for andre sykdomssteder - foreløpig forskning

Suksesser med ATO i behandlingen av APL har ansporet vitenskapelig interesse for potensielle roller for ATO i behandlingen av andre maligniteter.

I mange tilfeller er forskningen veldig foreløpig, noen ganger begrenset til "prøverør og dyreforsøk", men det faktum at ATO blir utforsket i en så rekke forskjellige sykdomssteder og innstillinger er i seg selv bemerkelsesverdig.

Et utvalg av disse forskjellige forskningsretningene følger.

Lungemetastaser fra tykktarmskreft

Adoptiv T-cellebehandling er en behandling som brukes til å hjelpe immunforsvaret med å bekjempe kreft og andre sykdommer. T-celler samles fra pasienten og dyrkes i laboratoriet for å maksimere oddsen for en vellykket immunsystemrespons, og deretter settes tilbake i pasienten for å bekjempe kreft.

I en dyreforsøk av Wang og kolleger publisert iOncotarget, ATO kombinert med cytotoksiske T-celler hadde en synergistisk effekt og forlenget overlevelsestid i en lungemetastasemodell av tykktarmskreft. Wang og forskere bemerket at suksesser med adoptiv T-cellebehandling ofte tilskrives reduksjon av regulatoriske T-celler, og at ATO kan ha positive effekter ved å tømme disse cellene.

Lungemetastaser fra leverkreft

Gitt suksessen til ATO i APL, lurte forskere på om ATO kan ha en lignende effekt i leverkreft. Infusjoner av ATO har vist seg å hemme svulstvekst i leverkreft, ifølge en rapport fra Lu og kolleger.

I tillegg er ATO rapportert å være et effektivt legemiddel ved behandling av lungemetastaser fra leverkreft med relatert kreftsmerter.Lu og kollegaer bemerket at studier har vist at ATO kan hemme invasjonen og metastasen av leverkreftceller ved å hemme et protein kalt RhoC, og at RhoC og dets "fetter-molekyl", ezrin, kan være involvert i ATOs antitumorfunksjon. .

Derfor hadde de som mål å studere mekanismen for hemning av metastaserende leverkreftceller av ATO. De brukte uttrykksmønstrene til ezrin før og etter ATO-behandling som observasjonsvindu, og de fant at ATO-behandling i betydelig grad kan nedregulere ekspresjonen av ezrin i leverkreft.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme, eller GBM, er en raskt voksende, aggressiv hjernesvulst. Dette er typen kreft som tok Ted Kennedys liv og den som senator John McCain ble diagnostisert i 2017.

Arsentrioksid er rapportert å hemme veksten av et bredt spekter av faste svulster, inkludert GBM, ved en klinisk sikker dose (1–2 μM), men ikke. Yoshimura og kollegaer bemerket at en lav konsentrasjon (2 uM) av arseniksyre kan indusere differensiering av GBM-celler og kan også forbedre effekten av andre kreftbehandlinger når den brukes i kombinasjon i musestudien, og håpet er at dette kan representere nye muligheter for fremtidige GBM-terapier.

Osteosarkom

Osteosarkom er en vanlig benkreft, og kurraten har ikke beveget seg mye de siste 25 til 30 årene.

En prosess kalt autophagy refererer til cellens lysosomer som nedbryter og eliminerer proteinaggregater og skadede organeller - i det vesentlige når du tar ut søpla, for å holde cellens cytoplasma ren.

Autofagi-modulering har blitt ansett som en potensiell terapeutisk strategi for osteosarkom, og den forrige studien indikerte at ATO viser betydelig antikreftframkallende aktivitet.

Wu og kollegaer viste nylig at ATO økte autofagi-aktivitet i eksperimentelle humane osteosarkomceller (cellelinje MG-63). Interessant, blokkering av autofagi (ved bruk av medisiner eller genteknologi)redusertATO-indusert celledød, noe som tyder på at ATO utløser autofagisk celledød i MG-63-celler.

Wu og kollegaer konkluderte med: “Til sammen viser disse dataene at ATO induserer osteosarkomcelledød ved å indusere overdreven autofagi, som formidles gjennom ROS-TFEB-banen. Denne studien gir en ny antitumormekanisme for ATO-behandling i osteosarkom. ”

Et ord fra veldig bra

I løpet av de siste tretti årene har APL gått fra en svært dødelig sykdom til en svært helbredelig sykdom. Behandlingsstrategier med ATRA, cellegift, og nylig ATO, anses å være medvirkende i disse fremskrittene.

Med disse fremskrittene er det likevel noe “urolig territorium”. Lengre langsiktig sikkerhet og effekt av ATO kan vurderes her, selv om langtidsdata med ATO + ATRA rapportert hittil har vært gunstige. Et annet urolig område kan være de foretrukne vedlikeholdsbehandlingene i ATRA / ATOs tid.