Arvelige og ervervede genmutasjoner: Forskjeller i kreft

Forskjellen mellom arvelig (kimlinje) og ervervet (somatisk) genmutasjon i kreft kan føre til mye forvirring. Dette gjelder spesielt hvis du hører om genetisk testing for en genetisk disposisjon for kreft samtidig som du hører om genetisk testing for mutasjoner som kan behandles i en kreft som allerede er tilstede.

Somatiske mutasjoner er de som ervervet i løpet av kreftdannelse, og som ikke er tilstede ved fødselen. De kan ikke overføres til barn og er bare til stede i cellene som er rammet av kreft. Målrettede terapier er nå tilgjengelige for mange genmutasjoner som finnes i svulster som ofte kan kontrollere veksten av kreften (i det minste i en periode).

Kjønnsmutasjoner er derimot arvet fra en mor eller far og øker sjansen for at en person vil utvikle kreft. Når det er sagt, er det overlapping mellom de to som gir ytterligere forvirring. Vi vil ta en titt på nøyaktig hva en genmutasjon er, kjennetegn på arvelige og ervervede mutasjoner, og gi eksempler du kanskje er kjent med.

Genmutasjoner og kreft

Genmutasjoner er viktige i utviklingen av kreft som det erakkumuleringav mutasjoner (DNA-skade) som resulterer i dannelse av kreft. Gener er segmenter av DNA, og disse segmentene er i sin tur planen for produksjon av proteiner.

Ikke alle genmutasjoner øker risikoen for å utvikle kreft, men det er heller mutasjoner i gener som er ansvarlige for veksten av celler (drivermutasjoner) som kan føre til utvikling av sykdommen. Noen mutasjoner er skadelige, noen forårsaker ingen endringer, og noen er faktisk gunstige.

Gener kan bli skadet på flere måter. Basene som utgjør ryggraden i DNA (adenin, guanin, cytosin og tymin) er koden som tolkes. Hver tre baser er assosiert med en bestemt aminosyre. Proteiner dannes i sin tur av kjeder av aminosyrer.

Forenklet kan mutasjoner innebære erstatning, sletting, tilsetning eller omorganisering av basepar. I noen tilfeller kan deler av to kromosomer byttes ut (translokasjon).

Typer genmutasjoner og kreft

Det er to primære typer gener involvert i kreftutvikling:

Onkogener: Protooncogener er gener som normalt er tilstede i kroppen som koder for vekst av celler, hvor de fleste av disse genene er "aktive" primært under utvikling. Når de muteres, konverteres protoonkogener til onkogener, gener som koder for proteiner som driver veksten av celler senere i livet når de vanligvis ville være sovende. Et eksempel på et onkogen er HER2 genet som er tilstede i sterkt økte antall i omtrent 25% av brystkreft svulster så vel som noen lungekreft svulster.

Tumor suppressor gener: Tumor suppressor gener koder for proteiner som egentlig har en anti-kreft effekt. Når gener blir skadet (se nedenfor), kan disse proteinene enten reparere skaden eller føre til at den skadede cellen dør (slik at den ikke kan fortsette å vokse og bli en ondartet svulst). Ikke alle som utsettes for kreftfremkallende stoffer vil utvikle kreft, og tilstedeværelsen av tumorundertrykkende gener er en del av grunnen til at dette er tilfelle. Eksempler på tumorsuppressorgener inkluderer BRCA-gener og p53-genet.

Det er vanligvis (men ikke alltid) en kombinasjon av mutasjoner i onkogener og tumorundertrykkende gener som fører til utvikling av kreft.

Hvordan genetiske mutasjoner oppstår

Gener og kromosomer kan bli skadet på en rekke forskjellige måter. De kan bli skadet direkte, for eksempel med stråling, eller indirekte. Stoffer som kan forårsake disse mutasjonene blir referert til som kreftfremkallende stoffer.

Mens kreftfremkallende stoffer kan forårsake mutasjoner som begynner prosessen med kreftdannelse (induksjon), kan andre stoffer som ikke er kreftfremkallende selv føre til progresjon (promotorer). Et eksempel er nikotins rolle i kreft. Nikotin alene ser ikke ut til å være en induserer av kreft, men kan fremme utvikling av kreft etter eksponering for andre kreftfremkallende stoffer.

Mutasjoner forekommer også ofte på grunn av kroppens normale vekst og metabolisme. Hver gang en celle deler seg er det en sjanse for at det oppstår en feil.

Epigenetikk

Det er også ikke-strukturelle endringer som ser ut til å være viktige i kreft. Feltet epigenetikk ser på endringer i uttrykket av gener som ikke er relatert til strukturelle endringer (som DNA-metylering, histonmodifisering og RNA-interferens). I dette tilfellet er "bokstavene" som utgjør koden som tolkes uendret, men genet kan i det vesentlige være slått på eller av. Et oppmuntrende poeng som har steget fra disse studiene er at epigenetiske endringer (i motsetning til strukturelle endringer) i DNA noen ganger kan være reversible.

Etter hvert som vitenskapen om kreftgenomikk utvikler seg, er det sannsynlig at vi vil lære mye mer om de spesielle kreftfremkallende stoffene som fører til kreft. Allerede har det i noen tilfeller blitt funnet at den "genetiske signaturen" til en svulst mistenker en bestemt risikofaktor. For eksempel er visse mutasjoner vanligere hos personer som røyker som utvikler lungekreft, mens andre mutasjoner ofte sees hos aldri røykere som utvikler sykdommen.

Somatisk (ervervet) genmutasjoner i kreft

Somatiske genmutasjoner er de som erverves etter fødselen (eller i det minste etter unnfangelse, da noen kan forekomme under fosterets utvikling i livmoren). De er bare tilstede i cellene som blir en ondartet svulst, og ikke i alle kroppens vev. Somatiske mutasjoner som oppstår tidlig i utviklingen, kan påvirke flere celler (mosaikk).

Somatiske mutasjoner blir ofte referert til som drivermutasjoner ettersom de driver veksten av kreft. De siste årene har det blitt utviklet en rekke medisiner som retter seg mot disse mutasjonene for å kontrollere veksten av kreft. Når det oppdages en somatisk mutasjon som det er utviklet en målrettet terapi for, blir det referert til som enhandlingsbarmutasjon. Feltet medisin kjent som presisjonsmedisin er et resultat av medisiner som dette som er designet for spesifikke genmutasjoner i kreftceller.

Du kan høre begrepet "genomiske endringer" når du snakker om disse terapiene, da ikke alle endringer er mutasjoner i seg selv. For eksempel består noen genetiske endringer av omorganiseringer og mer.

Noen få eksempler på genomiske endringer i kreft inkluderer:

• EGFR-mutasjoner, ALK-omorganisering, ROS1-omorganisering, MET og RET i lungekreft
• BRAF-mutasjoner i melanom (også funnet i noen lungekreft)
• HER2 målrettet behandling for brystkreft
• mTOR-hemmere for nyrekreft

Germline (arvelige) genmutasjoner i kreft

Germline mutasjoner er de som er arvet fra en mor eller far og er til stede på tidspunktet for unnfangelsen. Begrepet "kimlinje" skyldes at mutasjonene er tilstede i egg og sædceller som kalles "kimceller." Disse mutasjonene er i alle kroppens celler og forblir gjennom hele livet.

Noen ganger oppstår en mutasjon på tidspunktet for unnfangelsen (sporadiske mutasjoner) slik at den ikke arves fra en mor eller far, men kan overføres til avkom.

Kjønnsmutasjoner kan være autosomal dominant (hvis en forelder har mutasjonen, er det 50-50 sjanse for at et barn vil arve mutasjonen) eller autosomal recessiv (i gjennomsnitt vil en av fire barn arve mutasjonen).

Germline-mutasjoner varierer også i deres "penetrans". Gjennomtrengning refererer til andelen mennesker som bærer en bestemt variant av et gen som vil uttrykke "egenskapen". Ikke alle som bærer en BRCA-mutasjon eller en av de andre genmutasjonene som øker risikoen for brystkreft, utvikler brystkreft på grunn av "ufullstendig penetrasjon."

I tillegg til forskjeller i penetrasjon med en spesifikk genmutasjon, er det også en forskjell i penetrering på tvers av genmutasjoner som øker risikoen for kreft. Med noen mutasjoner kan risikoen for kreft være 80%, mens risikoen for andre bare kan økes litt med andre.

Høy og lav penetrans er lettere å forstå hvis du tenker på funksjonen til et gen. Et gen koder vanligvis for et spesifikt protein. Proteinet som kommer fra en unormal "oppskrift" er kanskje bare litt mindre effektiv til å gjøre jobben sin, eller kan være helt ute av stand til å gjøre jobben sin.

En spesifikk type genmutasjon som BRCA2-mutasjoner kan øke risikoen for en rekke forskjellige kreftformer (det er faktisk mange måter BRCA2-genet kan muteres på).

Når kreft utvikler seg på grunn av kimlinjemutasjoner, regnes de som arvelige kreftformer, og kimlinjemutasjoner antas å være ansvarlige for 5% til 20% av kreftene.

Uttrykket "familiær kreft" kan brukes når en person har en kjent genetisk mutasjon som øker risikoen, eller når det er mistanke om en mutasjon eller annen endring basert på gruppering av kreft i familien, men nåværende testing er ikke i stand til å identifisere en mutasjon. Vitenskapen rundt kreftgenetikken utvider seg raskt, men på mange måter fremdeles i begynnelsen. Det er sannsynlig at vår forståelse av arvelig / familiekreft vil øke betydelig i nær fremtid.

Genome-wide association studies (GWAS) kan også være avslørende. I noen tilfeller kan det være en kombinasjon av gener, inkludert gener som er tilstede i en betydelig andel av befolkningen, som gir en økt risiko. GWAS ser på hele genomet til mennesker med et trekk (som kreft) og sammenligner det med mennesker uten egenskapen (som kreft) for å se etter forskjeller i DNA (enkle nukleotidpolymorfier). Disse studiene har allerede funnet at en tilstand tidligere antatt å være i stor grad miljømessig (aldersdebut makuladegenerasjon) faktisk har en veldig sterk genetisk komponent.

Overlapping og forvirring

Det kan være overlapping mellom arvelige og ervervede mutasjoner, og dette kan føre til betydelig forvirring.

Spesifikke mutasjoner kan være somatiske eller kimlinjer

Noen genmutasjoner kan være enten arvelige eller ervervede. For eksempel er de fleste p53-genmutasjoner somatiske, eller utvikler seg i voksen alder. Mye sjeldnere kan p53-mutasjoner arves, og gi opphav til et syndrom kjent som Li-Fraumeni syndrom.

Ikke alle målrettede mutasjoner er somatiske (ervervet)

EGFR-mutasjoner med lungekreft er vanligvis somatiske mutasjoner som ervervet i løpet av kreftutviklingen. Noen mennesker behandlet med EGFR-hemmere utvikler en resistensmutasjon kjent som T 790M. Denne "sekundære" mutasjonen gjør at kreftcellene kan omgå den blokkerte banen og vokse igjen.

Når T 790M-mutasjoner blir funnet hos personer som ikke har blitt behandlet med EGFR-hemmere, kan de imidlertid representere kimlinjemutasjoner, og personer som har kimlinje T 790M-mutasjoner og aldri har røkt, er mer sannsynlig å utvikle lungekreft enn de uten mutasjonen har røkt.

Effekt av kimlinjemutasjoner på behandling

Selv når somatiske mutasjoner er tilstede i en svulst, kan tilstedeværelsen av kimlinjemutasjoner påvirke behandlingen. For eksempel kan noen behandlinger (PARP-hemmere) ha relativt liten bruk blant mennesker med metastatisk kreft generelt, men kan være effektive hos de som har BRCA-mutasjoner.

Interaksjon av arvelige og somatiske genmutasjoner

Ved å legge til ytterligere forvirring antas det at arvelige og somatiske genmutasjoner kan samhandle i utvikling av kreft (karsinogenese) så vel som progresjon.

Genetisk testing mot genomisk testing med brystkreft

Genetisk testing i forbindelse med brystkreft har vært spesielt forvirrende, og blir nå noen ganger referert til som enten genetisk testing (når man ser etter arvelige mutasjoner) eller genomisk testing (når man ser etter ervervede mutasjoner, for eksempel å avgjøre om bestemte mutasjoner er tilstede i en brystsvulst som øker risikoen for tilbakefall, og vil derfor foreslå at cellegift skal gis).

Et ord fra veldig bra

Å lære om forskjellene mellom arvelige og ervervede genmutasjoner er forvirrende, men veldig viktig. Hvis du har en kjær som har blitt fortalt at de har en genmutasjon i en svulst, kan du være redd for at du også kan være i fare. Det er nyttig å vite at de fleste av disse mutasjonene ikke er arvelige og derfor ikke øker risikoen. På den annen side, å ha en bevissthet om kimlinjemutasjoner gir folk muligheten til å ta genetisk testing når det passer. I noen tilfeller kan det da iverksettes tiltak for å redusere risikoen. Mennesker som har en kimlinjemutasjon og håper å redusere risikoen for å utvikle kreft, blir nå referert til som forebyggende (overlever en PRE-disposisjon for kreft).