Tap av heterozygositet (LOH) refererer til en bestemt type genetisk mutasjon der det er tap av en normal kopi av et gen eller en gruppe gener. I noen tilfeller kan tap av heterozygositet bidra til utvikling av kreft.
LOH av bestemte gener er assosiert med spesifikke krefttyper, som tykktarmskreft og småcellet lungekreft. LOH er også spesielt viktig hos personer som har arvet en predisposisjon for kreft.
Andrew Brookes / Getty ImagesHva er heterosygositet?
Du arver genetisk materiale (DNA) fra foreldrene dine som inneholder informasjonen som er nødvendig for at kroppen din skal lage de mange proteinene den trenger. Genene dine, som er spesifikke DNA-segmenter, koder for denne nødvendige informasjonen. Forskere anslår at det er omtrent 19.000 til 22.000 forskjellige gener kodet i dette DNA, og nesten alle cellene inneholder en kopi.
Gener kan ha små variasjoner som bidrar til forskjeller mellom mennesker. Disse genetiske variasjonene kalles "alleler". For de fleste gener (med unntak av kjønnskromosomer) bør du arve to eksemplarer: en fra moren din og en fra faren din.
Hvis en person har to av de samme variasjonene av det samme genet, kalles de homozygot for den allelen. Hvis en person har to forskjellige varianter av det genet, kalles de heterozygot for den allelen.
Det er mange forskjellige genetiske tilstander forårsaket av unormale genvariasjoner. Noen av disse forekommer bare hos personer som er homozygote for det unormale genet (med to kopier), mens andre forekommer hos personer som bare har en kopi av det unormale genet (heterozygot).
Hva er tap av heterozygositet?
I LOH går et gen eller en hel gruppe nabogener tapt og er ikke lenger tilstede i den berørte cellen. Dette kan skje når den delen av DNA ved et uhell blir slettet, kanskje når cellen gjennomgår normal oppdeling og replikering.
Genet kan være helt borte, eller en del av det kan ha blitt flyttet til et annet sted på DNA. I begge tilfeller kan ikke proteinet kodet av genet lages riktig. I stedet for å ha to forskjellige versjoner av det samme genet tilstede (heterozygosity), er en kopi av genet nå borte. Derfor kalles dettapav heterozygositet.
Det er lett å forveksle LOH med homozygositet. Imidlertid har personer som er homozygote for et gen to veldig like kopier av det samme genet, mens personer med LOH bare har en kopi.
Rollen til kreftfremkallende stoffer
Kreftfremkallende stoffer kan gjøre LOH og andre typer genetiske feil mer sannsynlig. Kreftfremkallende stoffer er stoffer som kan skade DNA-en din direkte eller indirekte. Noen vanlige kilder til kreftfremkallende stoffer er røyking, asbest og ultrafiolett lys fra solen. Eksponering for disse kreftfremkallende stoffene øker sjansen for at LOH vil skje.
LOH og kreft
LOH er en svært vanlig hendelse i prosessen med onkogenese, prosessen der en normal celle blir til kreft og begynner å replikere unormalt. Det er en av typene genetiske mutasjoner som kan spille en rolle i kreftutviklingen.
Kreftceller viser vanligvis flere typer genetiske forandringer — LOH i ett eller flere gener kan være en av disse endringene. LOH kan være tilstede i både arvelige kreftsyndromer og i andre typer kreft.
Det er i det minste et par forskjellige måter som LOH kan være problematisk. Noen ganger etter at LOH har oppstått, kan ikke cellen lage nok av det normale proteinet fra det gjenværende genet. Andre ganger er det en dårlig mutasjon i det gjenværende genet — det kan enten være til stede fra fødselen eller oppstå senere. I begge tilfeller kan ikke nok normalt protein lages fra det nødvendige genet.
Noen gener kan gå tapt for LOH uten å forårsake et problem. Imidlertid er LOH i bestemte typer gener mer bekymringsfullt. Disse genene, kalt tumorsuppressorgener, er svært viktige gener for kreftforebygging, og de jobber normalt med å regulere cellesyklusen. De sørger for at cellen ikke replikerer og deler seg unødvendig.
Når tumorundertrykkende gener er fraværende eller ikke-funksjonelle på grunn av LOH, kan cellen begynne å dele seg unormalt og bli kreft.
LOH antas å forekomme i mange forskjellige typer kreft. Forskere har imidlertid oppdaget at LOH, spesielt gener, er veldig vanlig i spesifikke krefttyper. Noen eksempler er:
- APC-genet (ofte funnet i kolorektal karsinom)
- PTEN-genet (ofte funnet i prostatakreft og glioblastom)
- RB1-genet (ofte funnet i retinoblastom, brystkarsinom og osteosarkom)
Mutasjoner som LOH i andre tumorsuppressorgener som p53 antas å være til stede i mange forskjellige individer med mange forskjellige krefttyper. Generelt antas LOH av et eller annet gen å være relativt vanlig i kreft av alle typer.
LOH og arvelige kreftformer
Selv om LOH sees i en rekke forskjellige typer kreft, kan det være spesielt viktig for visse arvelige kreftformer.
Hvis en person har en arvelig kreftlidelse, kan de ha flere familiemedlemmer med samme type kreft, og har høyere risiko for å få kreft i yngre alder. Dette skjer ofte fordi en person har arvet et eller flere defekte gener fra foreldrene sine. Mange er mest kjent med arvelige kreftformer som forekommer hos noen mennesker med brystkreft.
Det antas for eksempel at mange tilfeller av retinoblastom oppstår fra en arvelig kreftlidelse. Personen kan arve en dårlig kopi av et RB1-gen (et viktig tumorundertrykkelsesgen), men hun arver også en god kopi fra sin andre forelder. Hvis LOH oppstår og eliminerer kopien av det gode genet, vil hun sannsynligvis utvikle retinoblastom.
Individer i disse tilfellene utvikler ofte flere svulster i ung alder.
LOH og kreftbehandling
Mange mennesker skjønner ikke at begrepet "kreft" refererer til en stor og mangfoldig gruppe sykdommer. Selv kreft i samme organ kan ha forskjellige fysiske og genetiske egenskaper. Kanskje enda viktigere, forskjellige typer kreftformer kan reagere forskjellig på kreftbehandlinger.
Forskere begynner å utvikle spesifikke behandlinger som hjelper til med å behandle kreft forårsaket av bestemte typer mutasjoner, for eksempel for personer med spesifikke typer kronisk myeloid leukemi.
Etter hvert som forskere forstår mer om de forskjellige subtypene av kreft forårsaket av forskjellige mutasjoner, vil dette føre til mer personlig og spesifikt skreddersydd kreftbehandling. Dette utviklingsfeltet for medisin kalles presisjonsmedisin.
For det meste er forskning fremdeles i sine tidlige faser. Foreløpig er det vanligvis bare personer med visse typer kreft, som for eksempel noen lungekreft, som drar nytte av å få svulsten genetisk sekvensert. Dette kan imidlertid bli vanligere ettersom sekvenseringsteknikker blir mer strømlinjeformet og ettersom flere behandlinger blir tilgjengelige for mennesker med spesifikke mutasjoner.
Som et annet eksempel kan det være fornuftig for personer med visse typer glioma å få informasjon om mutasjonene i kreftcellene. Noen bevis tyder på at personer som har gliom og en bestemt type LOH (betegnet 1p / 19q) kan svare bedre hvis de har stråling i tillegg til standard cellegiftbehandlinger.
Etter hvert som mer blir lært om de spesifikke typene av LOH og andre genetiske problemer som er tilstede i kreft, vil forskere sannsynligvis utvikle mer og mer målrettede behandlinger. Fordi LOH er en så vanlig forekomst i kreft, er det sannsynlig at behandlinger rettet mot adressering av spesifikke tilfeller av LOH kan bli vanligere i fremtiden. Nye innovasjoner forekommer innen dette feltet hvert år.
Et ord fra veldig bra
LOH og kreftgenetikk er komplekse temaer, så det er normalt å ikke forstå alt fullt ut først. Ikke nøl med å spørre legen din om sekvensering av kreftens genetikk er fornuftig i din spesielle situasjon. I noen tilfeller kan det ikke være nyttig fordi det ikke vil endre behandlingen. I noen situasjoner kan det imidlertid være fordelaktig å utføre slike tester.
