Hva er presisjonsmedisin i kreft?

I motsetning til en tilnærming til kreftbehandling er presisjonsmedisin en tilnærming som ser på spesifikk informasjon om en persons svulst for å diagnostisere og behandle sykdommen. Historisk sett varierte kreftbehandlinger avhengig av typen kreftcelle som ble sett under mikroskopet.

Med ytterligere forståelse av det menneskelige genomet og immunologien, er det utviklet mange nye terapier som er designet for å målrette mot spesifikke molekylære endringer og veier i veksten av kreft, eller måter kreft har lært å unngå immunforsvaret. Genprofilering og neste generasjons sekvensering kan hjelpe leger med å finne undergrupper av mennesker med disse krefttypene som kan svare på terapier som direkte retter seg mot disse endringene.

Det antas nå at mellom 40 og 50 prosent av kreft kan behandles med presisjonsmedisin.

Det følgende beskriver hvordan presisjonsmedisin fungerer, testingen som kreves, samt noen eksempler på medisiner som brukes på denne måten for kreft.

Definisjon

Tidligere ble kreft delt hovedsakelig etter celletype, med kanskje to eller tre primære krefttyper som oppsto i et bestemt organ som lungene. Vi vet nå at hver kreft er unik. Hvis 200 mennesker i et rom hadde lungekreft, ville de ha 200 unike krefttyper fra et molekylært synspunkt. I motsetning til cellegift, en behandling som arbeider for å eliminere celler som deler seg raskt, involverer presisjonsmedisin nye behandlinger som retter seg mot enten måten kreft vokser (målrettede terapier) eller måten den unngår immunforsvaret (medisiner mot immunterapi).

National Cancer Institute definerer presisjonsmedisin som en form for medisin som bruker informasjon om en persons gener, proteiner og miljø for å forebygge, diagnostisere og behandle sykdom.

Med kreft bruker presisjonsmedisin spesifikk informasjon om en persons svulst for å diagnostisere, planlegge behandling, finne ut hvor bra behandlingen fungerer eller lage en prognose. Eksempler på presisjonsmedisin inkluderer bruk av målrettede terapier for å behandle bestemte typer kreftceller, for eksempel HER2-positive brystkreftceller, eller bruk av tumormarkeringstesting for å diagnostisere kreft.

Farmakogenomikk er i sin tur grenen av personlig medisin som fokuserer på å finne medisiner for å behandle spesifikke genetiske endringer i en svulst.

Presisjon vs. personlig

Begrepene presisjonsmedisin og det noe eldre begrepet personlig medisin brukes noen ganger om hverandre. Forskjellen er at det eldre begrepet antydet at behandlinger ble designet spesielt for hver person. I kontrast, med presisjonsmedisin, fokuserer behandlinger på abnormiteter i svulster basert på genetiske faktorer, miljøet og livsstil.

Hvor ofte kan den brukes?

Hvorvidt presisjonsmedisinealternativer er tilgjengelige og hvor mange mennesker de kan påvirke, kan variere mellom forskjellige kreftformer. For eksempel, ifølge International Association for the Study of Lung Cancer, har rundt 60 prosent av mennesker med lungekreft svulster med genetiske egenskaper som kan ha behandlinger tilgjengelig med presisjonsmedisin. Som mer er kjent, er det sannsynlig at disse tallene vil øke.

Selv om vårt fokus her er på kreft, er det andre områder innen medisin der også presisjonsmedisin brukes. Et enkelt eksempel er det å teste en persons blod før en blodoverføring.

Diagnostiske tester

Før en svulst kan behandles med presisjonsmedisiner (farmakogenomikk), må molekylære egenskaper til den svulsten defineres. I motsetning til konvensjonelle tester, for eksempel å se på kreftceller under mikroskopet, må svulster analyseres på molekylært nivå.

Molekylær profilering ser etter genetiske endringer i kreftceller som en mutasjon eller omlegging som fungerer som kreftens største svakhet. Spesielt ser denne typen profilering etter mutasjoner eller andre endringer i gener som koder for proteiner som driver veksten av en svulst eller signalerer svulstveier.

Neste generasjons sekvensering er mer kompleks enn molekylær profilering. Det ser etter et stort utvalg av genetiske endringer som kan være forbundet med et bredt spekter av kreftformer.

Å snakke om mutasjoner i kreftceller kan være veldig forvirrende, da det er to forskjellige typer mutasjoner som blir diskutert:

1. Ervervet mutasjoner. Dette er mutasjonene som oppdages med molekylær profilering av svulster. De oppstår etter fødselen i prosessen med at en celle blir en kreftcelle. Mutasjonen er tilstede i bare kreftcellen og ikke i alle kroppens celler, og er "målet" for de målrettede terapiene som er diskutert her.
2. Arvelige mutasjoner (Germ-Line Mutations). Disse er tilstede fra fødselen, og i noen tilfeller kan de øke risikoen for å utvikle kreft. Mens disse mutasjonene oftest blir testet for å lære om en person har en predisposisjon for kreft, eller om den kjører i familien, blir de ikke adressert med målrettede terapier.

Når det er sagt, lærer vi at noen arvelige mutasjoner kan påvirke oppførselen til en svulst. Behandling av svulsten basert på denne informasjonen (inkludert testing for familiemutasjoner) faller dermed under overskriften presisjonsmedisin.

Molekylær profilering og neste generasjons sekvensering ser etter genetiske endringer i tumorceller som kan svare på målrettede terapier. Imidlertid er en annen viktig ny form for terapi immunterapi, som er medisiner som fungerer forenklet ved å styrke immunforsvaret.

For eksempel med lungekreft er det nå fire immunterapimedisiner som er godkjent for avansert sykdom. Vi vet imidlertid at disse ikke fungerer for alle.

Noen mennesker har en veldig dramatisk respons på immunterapi, mens andre ikke ser ut til å svare, eller kreftene deres forverres.

Mens vitenskapen er ung, leter forskere etter måter å bestemme hvem som vil reagere på disse stoffene, noe som ikke kan bestemmes under mikroskopet. For tiden er det to tilnærminger for å teste pasientens respons på immunterapi, men ytterligere forskning er sterkt nødvendig:

• PD-L1-testing kan noen ganger forutsi hvem som vil svare på immunterapi, men det er ikke alltid nøyaktig. Selv personer med lave nivåer av PD-L1 (et protein som undertrykker immunforsvaret) reagerer noen ganger veldig bra.
• Tumor Mutation Burden (TMB) har nylig blitt evaluert som en annen metode for å forutsi respons. TMB er et mål på antall mutasjoner som er tilstede i en svulst, og de som har høyere TMB reagerer ofte bedre på immunterapimedisinene. Dette er fornuftig, ettersom immunforsvaret er designet for å angripe fremmedlegemer (inkludert kreftceller), og celler som har flere mutasjoner kan virke mer unormale.

fordeler

Den mest åpenbare fordelen med presisjonsmedisin er at den lar en lege skreddersy kreftbehandling basert på ytterligere informasjon om kreftceller.

Dette øker sjansen for at en person vil reagere på behandlingen, og reduserer sjansen for at en person må takle bivirkningene av en behandling som ikke fungerer.

Et eksempel som beskriver dette er bruken av eGFR-hemmeren kalt Tarceva (erlotinib). Da denne behandlingen først ble godkjent for lungekreft, ble den ofte foreskrevet med en mental størrelse, noe som betyr at den ble foreskrevet til mange forskjellige tilfeller. Når det ble brukt på denne måten, svarte bare et lite antall mennesker (rundt 15 prosent).

Senere tillot genprofilering leger å avgjøre hvilke personer som hadde svulster med en eGFR-mutasjon og hvilke mennesker ikke. Da Tarceva ble gitt til personer med den spesifikke mutasjonen, svarte et mye høyere antall mennesker (omtrent 80 prosent).

Siden den tiden har ytterligere testing og medisiner blitt utviklet slik at et annet legemiddel (Tagrisso) kan brukes til å behandle personer med en bestemt type eGFR-mutasjon (T790M) som ikke vil svare på Tarceva. Nylig har Tagrisso vist seg å være et mer kraftig medisin enn Tarceva i lungekreftsvulster med eGFR-mutasjoner. Med nyere generasjoner og mer spesifikke behandlinger, reagerer flere pasienter positivt på individualisert behandling.

Utfordringer

Presisjonsmedisin kan fortsatt betraktes helt i sin spede begynnelse, og det er mange utfordringer som følger med den.

Kvalifisering. Selv når mutasjoner kan bli funnet i tumorceller (og det er sannsynlig at det er mange flere å oppdage), er det målrettede medisiner tilgjengelig som bare adresserer en delmengde av disse endringene - enten godkjente medisiner eller de som er tilgjengelige i kliniske studier. I tillegg, selv når disse stoffene brukes til å adressere en bestemt mutasjon, fungerer de ikke alltid.

Ikke alle blir testet. Vitenskapen endres så raskt at mange leger ikke er klar over alle tilgjengelige testalternativer, for eksempel neste generasjons sekvensering. Uten testing er mange uvitende om at de har muligheter. Dette er en av grunnene til at det er så viktig å lære om kreft og være din egen talsmann.

Motstand. Med mange målrettede terapier utvikles motstand over tid. Kreftceller finner ut en måte å vokse og dele seg for å faktisk omgå å bli hemmet av et målrettet legemiddel.

Kontroll betyr ikke kur. Mest målrettede terapier kan kontrollere en svulst i en periode til resistens utvikler seg - de kurerer ikke kreft. Kreft kan oppstå eller utvikle seg når behandlingen stoppes. I noen tilfeller kan imidlertid fordelene med noen immunterapi-medikamenter vedvare etter at stoffet er stoppet, og i noen uvanlige tilfeller kan de kurere kreft (kjent som et varig svar).

Mangel på deltakelse i kliniske studier. Terapier må testes før de er godkjent for alle, og altfor få personer som kvalifiserer til en klinisk studie er registrert. Minoritetsgrupper er også sterkt underrepresentert i kliniske studier, så resultatene reflekterer ikke nødvendigvis hvordan et legemiddel utfører på tvers av en mangfoldig gruppe mennesker.

Koste. Noen helseforsikringspoliser dekker ikke hele eller deler av genprofileringstester. Noen dekker testing for bare noen få mutasjoner, snarere enn en mer omfattende skjerm som testing av Foundation Medicine (et selskap som utfører genomisk testing). Disse testene kan være uoverkommelig dyre for de som må betale utenom lommen.

Personvern. For å komme videre med presisjonsmedisin, er det behov for data fra et stort antall mennesker. Dette kan være utfordrende ettersom flere frykter tapet av personvern som kan oppstå ved genetiske tester.

Timing. Noen mennesker som kan kvalifisere seg for disse behandlingene, er veldig syke på diagnosetidspunktet, og har kanskje ikke tiden som trengs for å gjøre testingen, vente på resultatene og motta medisinene.

Bruk og eksempler

Brystkreft kan defineres i kategorier basert på celletyper som er sett under mikroskopet, for eksempel duktalt karsinom som oppstår i celler som strekker brystkanalene, og lobulært karsinom som oppstår i brystkreftens celler.

Tradisjonelt ble brystkreft behandlet som om de var en type sykdom, med kirurgi, cellegift og / eller stråling. Presisjonsmedisin innebærer nå testing av svulsters molekylære egenskaper.

For eksempel er noen brystkreft kreft østrogenreseptor positive, mens andre kan være HER2 / neu positive. Med HER2-positive brystkreft har tumorcellene et økt antall (forsterkning) av HER2-gener. Disse HER2-gener koder for proteiner som fungerer som reseptorer på overflaten av noen brystkreftceller. Vekstfaktorer i kroppen binder seg deretter til disse reseptorene for å forårsake vekst av kreft. HER2-målrettede terapier, slik som Herceptin og Perjeta, retter seg mot disse proteinene slik at vekstfaktorer ikke kan binde og forårsake vekst av kreften.

Lungekreft kan brytes ned av celletypen under mikroskopet, for eksempel ikke-småcellet lungekreft og småcellet lungekreft. Nå er det endringer som kan oppdages ved genprofilering som kan behandles med presisjonsmedisin, inkludert eGFR-mutasjoner, ALK-omorganiseringer, ROS1-omorganiseringer, BRAF-mutasjoner og mer.

Med EGFR-positiv lungekreft er det nå flere medisiner som er godkjent. Motstand utvikler seg for de fleste i tide (på grunn av ervervede mutasjoner), men å bytte til et annet medikament i denne kategorien (for eksempel andre eller tredje generasjons medisiner) kan være effektivt. For eksempel blir noen motstandsdyktige mot Tarceva (erlotinib) når en T790M-mutasjon utvikler seg, og kan da svare på stoffet Tagrisso (osimertinib).

Håpet er at med tiden, ved å bruke målrettede terapier som disse og bytte til et neste generasjons legemiddel når resistens utvikler seg, vil leger kunne behandle noen kreftformer som kroniske sykdommer som krever behandling, men som kan kontrolleres.

De fleste medisiner som faller inn under presisjonsmedisin, virker primært på en type kreft, men det er noen som kan virke på tvers av kreft. Det første legemidlet som ble vist å være effektivt på denne måten var immunterapi medikamentet Keytruda (pembrolizumab) som fungerer mot noen få kreftformer.

Legemidlet Vitrakvi (larotrectinib) ble godkjent som den første målrettede behandlingen som virket på tvers av kreft. Den retter seg mot en spesifikk molekylær endring, kalt det neurotrofiske reseptor tyrosinkinase (NRTK) fusjonsgenet, og var effektivt i 17 forskjellige typer avanserte kreftformer i kliniske studier.

Bivirkninger

Bivirkningene av presisjonsmedisinske terapier varierer avhengig av behandlingen, men noen ganger er de betydelig mildere enn cellegiftmedisiner.

Som nevnt angriper cellegift alle celler som deler seg raskt, inkludert hårsekkene, celler i mage-tarmkanalen og celler i benmargen - dette resulterer i de velkjente bivirkningene. Siden målrettede terapier fungerer ved å målrette mot spesifikke veier i veksten av kreftceller, og medisiner mot immunterapi arbeider for å forbedre immunsystemets evne til å bekjempe kreft på en enkel måte, har de ofte færre bivirkninger. Et eksempel er medisinen Tarceva, som brukes mot eGFR-positiv lungekreft. Det tolereres vanligvis godt med unntak av kviselignende utslett og diaré.

Vi vet at hver kreft er unik, og presisjonsmedisin drar nytte av å adressere de unike egenskapene. De fleste utfordringene er relatert til vitenskapens nyhet, men med ytterligere informasjon og forskning vil det forhåpentligvis erstatte den tilnærmingen som passer til mange kreftformer.