Hva er en funksjonell kur mot HIV?

Når folk flest snakker om en kur mot HIV, forestiller de seg generelt et legemiddel eller vaksine som vil fjerne alle spor av viruset fra kroppen (referert til som en steriliserende kur). Imidlertid, etter hvert som forskere bedre forstår hvordan HIV infiltrerer vev og celler, er en sterilisering ikke bare ansett som vanskeligere å oppnå, men for noen er det svært lite sannsynlig - i det minste i overskuelig fremtid.

Som svar har mye av dagens forskning vært fokusert på en funksjonell kur mot HIV. I stedet for å utrydde viruset, ville en funksjonell kur sikte på å undertrykke viral aktivitet til nivåer der den ikke kan skade kroppen og gjøre det uten kontinuerlig bruk av medisiner.

I sitt hjerte har en funksjonell kur sikte på å replikere mekanismene som hindrer elitekontrollere - mennesker med HIV som ikke opplever sykdomsprogresjon - fra å utvikle symptomatisk sykdom.

De fleste forskere mener at en funksjonell kur vil kreve en flerstrenget tilnærming for ikke bare å hente ut viruset fra vev og celler der det er innebygd, men også for å anspore immunforsvaret til bedre å bekjempe og kontrollere infeksjonen.

En funksjonell kur ville ikke utrydde viruset, men heller gjøre det mulig for kroppen å stoppe HIV fra å spre seg uten behov for videre behandling.

Mål og utfordringer

Det er ingen enighet om hvordan en funksjonell kur kan fungere, og det er enorme hull i vitenskapen som skal fylles før man kan bli fullstendig realisert. Når det er sagt, er det flere tilnærminger som forskere aktivt følger, samt sentrale utfordringer de ennå ikke har overvunnet.

Immunologisk kontroll

Elitekontrollere, også kjent som langvarig ikke-progressor, står for mindre enn 1% av mennesker som lever med hiv. De har innebygde immunmekanismer som klarer å holde viruset under kontroll uten antiretrovirale legemidler.Noen har faktisk levd med viruset i mer enn 30 år uten tegn til sykdomsprogresjon.

Det er mange mekanismer som bidrar til denne effekten, men en som er av spesiell interesse involverer en unik proteinkropp som kalles bredt nøytraliserende antistoffer (bNaBs). Dette er en sjelden type antistoffer som kan nøytralisere mangfoldet av HIV-varianter som finnes i en enkelt viruspopulasjon.

Blant antistoffene som undersøkes er VRC01, VRC02 og VRC03, som ble identifisert i flere elitekontrollere på begynnelsen av 2010-tallet og har vist seg å nøytralisere over 90% av HIV-varianter alene.

Mens forskere utforsker måter å stimulere immunforsvaret til å produsere disse og andre bNaBs, har resultatene hittil kommet til kort. Hos ikke-eliteprogressorer blir ethvert forsøk på å stimulere et individuelt bNaB typisk møtt med en motstridende respons der immunforsvaret vil "starte" antistoffproduksjonen for å gjenopprette homeostase (en etablert likevektstilstand).

Inntil denne barrieren er overvunnet, vil forskere bli hardt presset til å etterligne det naturlige forsvaret som elitekontrollørene gir.

Virale reservoarer

Mens noen forskere mener at en funksjonell kur bare kan oppnås ved å undertrykke sirkulerende virus, forblir andre tvilsomme. Dette er fordi HIV raskt bygger seg inn i celler og vev i hele kroppen, kalt virale reservoarer kort tid etter infeksjon. Der forblir den i latent tilstand, skjult for immunoppdagelsen.

Hvis en person på antiretroviral terapi plutselig stopper behandlingen, kan disse reservoarene plutselig aktivere og frigjøre nye virus i omløp og forårsake en viral rebound.

Fordi viruset er skjult i celler og vev som et provirus, replikerer lydløst sammen med verten, kan bNaBs ikke aktivt målrette dem mot nøytralisering. Det er først når de frigjøres fra disse reservoarene at bNaBs (eller en annen agent) kan handle.

Mange forskere hevder at det er nødvendig med en eller annen form for "kick-kill" (aka "shock-kill") strategi for å gi en funksjonell kur. Dette er en strategi der legemiddel som reverserer, brukes til å rense reservoarene, hvoretter et annet middel (eller midler) gir viral kontroll og forhindrer etablering av nye reservoarer.

Forskere vet at reservoarene kan ryddes basert på Berlin Patient-saken, der en amerikaner bosatt i Tyskland opplevde fullstendig viral klaring etter å ha gjennomgått en eksperimentell stamcelletransplantasjon. Likevel anses prosedyren for risikabelt for å være et levedyktig alternativ.

Flere agenter har vist løfte om å aktivere virale reservoarer, inkludert histondeacetylase (HDAC) -hemmere som brukes til å behandle visse kreftformer. Selv om responsen til dags dato har vært minimal, håper forskjellige kombinasjoner av legemidler å godkjenne disse tidlige resultatene.

Immunutmattelse

En annen mekanisme som forskere trenger å overvinne er immunutmattelse. Dette er et fenomen som bidrar til HIV-progresjon, hvor immunforsvaret i økende grad blir "blind" for viruset.

Kronisk immunaktivering, der immunforsvaret er igjen en konstant beredskapstilstand, antas årsaken til dette problemet. Når det oppstår, vil immunforsvaret - ved å erkjenne at kronisk aktivering er unormalt - motvirke med et protein som kalles programmert død-1 (PD-1). Dette er proteinet som kroppen bruker for å nedregulere immunresponsen og forhindre overaktivering.

Selv om bNaBs eller andre midler har potensial til å nøytralisere sirkulerende HIV, kan de være mindre i stand til å gjøre det med mindre immunutmattelse blir reversert.

Det er flere midler som har vist potensial i å reversere immunutmattelse. Disse inkluderer kimerisk antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling som for tiden brukes til å stimulere immunforsvaret til bedre å bekjempe visse kreftformer.

Er en funksjonell kur svaret?

Så ideelt som det kan se ut til å ha et naturlig forsvar mot hiv, er det utfordringer som selv elitekontrollere står overfor. Selv om viruset naturlig undertrykkes av immunforsvaret, er det fremdeles der og genererer betennelse på lavt nivå.

Studier har vist at dette over tid kan utløse tidlig utbrudd av hjertesykdommer, inkludert aterosklerose og hypertrofisk kardiomyopati (fortykning av hjertemuskelen).

Andre studier har vist at elitekontrollere har like mange sykehusinnleggelser som deres ikke-elitekontroller-kolleger, og er mer sannsynlig å oppleve hjertesykdommer enn mennesker på fullt undertrykkende antiretroviral terapi.

Som et resultat støtter mange forskere bruken av antiretroviral terapi hos elitekontrollere - ikke for å forhindre HIV-relaterte sykdommer, men heller ikke-HIV-relaterte.

Gitt at ikke-HIV-relaterte sykdommer - nemlig hjerte- og karsykdommer, kreft og leversykdom - i dag er de viktigste dødsårsakene hos mennesker med HIV, stiller det spørsmålstegn ved å etterligne elitekontroll bør være det endelige målet.

Inntil forskere bedre kan svare på disse og andre spørsmål, er det beste å holde kursen og følge antiretrovirale legemidler som ikke bare har økt forventet levealder til nesten normale nivåer, men har redusert forekomsten av alvorlig hiv-relatert og ikke -HIV-relaterte sykdommer med 61%.

.