Hva er et retrovirus?

Humant immunsviktvirus (HIV) er et retrovirus hvis gener er kodet med ribonukleinsyre (RNA) i stedet for deoksyribonukleinsyre (DNA).

Et retrovirus skiller seg fra et tradisjonelt virus på den måten det smitter, replikerer og forårsaker sykdom.

HIV er en av bare to humane retrovirus i sin klasse, hvorav den andre er humant T-lymfotropisk virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Hva er et retrovirus?

HIV og HTLV er klassifisert som gruppe IV RNA-virus i familienRetroviridae.De jobber ved å sette inn genetisk materiale i en celle og deretter endre genetisk struktur og funksjon for å replikere seg selv.

HIV er videre klassifisert som lentivirus, en type retrovirus som binder seg til et spesifikt protein kalt CD4.

Retroviridaevirus kaninfisere pattedyr (inkludert mennesker) og fugler og er kjent for å forårsake immunsvikt og svulster.

Deres definerende egenskap er et enzym som kalles revers transkriptase, som transkriberer RNA til DNA.

Under de fleste omstendigheter omdanner celler DNA til RNA slik at det kan gjøres til forskjellige proteiner. Men i retrovirus skjer denne prosessen i omvendt retning (derav den "retro" delen), der virus-RNA blir omgjort til DNA.

Hvordan HIV smitter

HIV skiller seg fra HTLV ved at sistnevnte er et deltaretrovirus. Mens begge er preget av revers transkripsjon, replikerer lentivirus aggressivt, mens deltaretrovirus har minimal aktiv replikasjon når en infeksjon er etablert.

For at HIV skal infisere andre celler i kroppen, går det gjennom en syv-trinns livssyklus (eller replikasjon), noe som resulterer i å gjøre en vertscelle til en HIV-genererende fabrikk. Dette er hva som skjer:

1. Binding: Etter å ha funnet og angrepet en CD4-celle, fester HIV seg til molekyler på overflaten av CD4-cellen.
2. Fusjon: Når cellene er bundet sammen, smelter HIV-virushylsteret med CD4-cellemembranen, slik at HIV kan komme inn i CD4-cellen.
3. Omvendt transkripsjon: Etter at den er kommet i en CD4-celle, frigjør HIV og bruker deretter et revers transkriptaseenzym for å konvertere RNA til DNA.
4. Integrasjon: Den omvendte transkripsjonen gir HIV muligheten til å komme inn i CD4-cellens kjerne, hvor den, når den er inne, frigjør et annet enzym kalt integrase, som den bruker for å sette sitt virale DNA inn i DNAet til vertscellen.
5. Replikering: Nå som HIV er integrert i verts-CD4-cellens DNA, begynner det å bruke maskineriet som allerede er inne i CD4-cellen for å skape lange proteinkjeder, som er byggesteinene for mer HIV.
6. Montering: Nå beveger de nye HIV RNA- og HIV-proteinene produsert av verts-CD4-cellen seg til overflaten av cellen og danner umoden (ikke-smittsom) HIV.
7. Spirende: Dette umodne HIV - som ikke er i stand til å infisere en annen CD4-celle - tvinger seg ut av verts-CD4-cellen. Der frigjør det et annet HIV-enzym kalt protease, som bryter opp de lange proteinkjedene i det umodne viruset. Ved å gjøre det skaper det det modne - og nå smittsomme - viruset, som nå er klart til å infisere andre CD4-celler.

Mål for terapi

Ved å forstå replikasjonsmekanismene beskrevet ovenfor, er forskere i stand til å målrette og blokkere visse stadier av HIV-livssyklusen.

Ved å forstyrre evnen til å replikere seg, kan viruspopulasjonen undertrykkes til uoppdagelige nivåer, noe som er målet for HIV-antiretrovirale legemidler.

For tiden er det ni forskjellige klasser av antiretrovirale legemidler som brukes til å behandle HIV, gruppert etter stadiet i livssyklusen de blokkerer:

Inngangs- / vedleggshemmere

Hva de gjør: Bind til et protein på ytre overflate av HIV, og forhindrer at HIV kommer inn i CD4-celler.

Legemiddel (er) i denne klassen: Fostemsavir

Inhibitor etter vedlegg

Hva de gjør: Blokker CD4-reseptorer på overflaten av visse immunceller som HIV trenger for å komme inn i cellene.

Legemiddel (er) i denne klassen: Ibalizumab-uiyk

Fusjonshemmere

Hva de gjør: Blokker HIV fra å komme inn i CD4-cellene i immunsystemet.

Legemiddel (er) i denne klassen: Enfuvirtid

CCR5-antagonister

Hva de gjør: Blokker CCR5-reseptorer på overflaten av visse immunceller som HIV trenger for å komme inn i cellene.

Legemiddel (er) i denne klassen: Maraviroc

Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)

Hva de gjør: Blokker revers transkriptase, et enzym HIV trenger å lage kopier av seg selv.

Legemidler i denne klassen: Abacavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproksilfumarat, zidovudin

Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI)

Hva de gjør: Bind til og senere endre revers transkriptase, et enzym HIV trenger å lage kopier av seg selv.

Legemidler i denne klassen: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin

Proteasehemmere (PI)

Hva de gjør: Blokker HIV-protease, et enzym HIV trenger å lage kopier av seg selv.

Legemidler i denne klassen: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTIs)

Hva de gjør: Blokker HIV-integrase, et enzym HIV trenger å lage kopier av seg selv.

Legemidler i denne klassen: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Farmakokinetiske forsterkere ("boostere")

Hva de gjør: Brukes i HIV-behandling for å øke effektiviteten til et HIV-medisin som inngår i et HIV-regime.

Legemiddel (er) i denne klassen: Cobicistat

Hvorfor er det ikke ett antiretroviralt medikament som kan gjøre alt?

På grunn av den høye genetiske variasjonen i HIV, er antiretroviral kombinasjonsbehandling nødvendig for å blokkere forskjellige stadier av livssyklusen og sikre varig undertrykkelse. Til dags dato er ikke noe enkelt antiretroviralt medikament i stand til å gjøre dette.

Utfordringer og mål

Lentivirus replikerer aggressivt - med en doblingstid på 0,65 dager under akutt infeksjon - men den replikasjonsprosessen er utsatt for feil. Dette oversettes til en høy mutasjonsrate, der flere HIV-varianter kan utvikle seg hos en person innen en dag.

Mange av disse variantene er ikke levedyktige og ikke i stand til å overleve. Andre er levedyktige og gir utfordringer for behandling og utvikling av vaksiner.

Narkotikamotstand

En viktig utfordring for effektiv behandling av HIV er virusets evne til å mutere og reprodusere mens en person tar antiretrovirale medisiner.

Dette kalles HIV-medisinmotstand (HIVDR), og det kan kompromittere effektiviteten av dagens terapeutiske alternativer og målet om å redusere HIV-forekomst, dødelighet og sykelighet.

Wild-Type HIV

HIV-legemiddelresistens kan utvikles som et resultat av noe kjent som "villtype" HIV, som er den dominerende varianten i det ubehandlede viralbassenget, takket være at det kan overleve når andre varianter ikke kan.

Viruspopulasjonen kan bare begynne å skifte når en person begynner å ta antiretrovirale legemidler.

Fordi ubehandlet HIV replikerer så raskt, og ofte inkluderer mutasjoner, er det mulig at det dannes en mutasjon som er i stand til å infisere vertsceller og overleve - selv om personen tar antiretrovirale medisiner.

Det er også mulig at den medisinresistente mutasjonen blir den dominerende varianten og sprer seg. I tillegg kan resistens utvikle seg som et resultat av dårlig behandlingsoverholdelse, noe som fører til multippel medikamentresistens og behandlingssvikt.

Noen ganger, når folk er nylig smittet med HIV, arver de en resistent virusstamme fra personen som smittet dem - noe som kalles overført motstand. Det er til og med mulig for noen som nylig er smittet, å arve dyp multiresistens motstand mot flere klasser av HIV-medisiner.

Nyere HIV-behandlinger gir mer beskyttelse mot mutasjoner

Der noen eldre HIV-medisiner som Viramune (nevirapin) og Sustiva (efavirenz) kan utvikle HIV-resistens med bare en enkelt mutasjon, krever nyere medisiner mange mutasjoner før svikt oppstår.

Vaksineutvikling

En av de viktigste hindringene for å skape en vidt effektiv HIV-vaksine er det genetiske mangfoldet og variabiliteten til selve viruset. I stedet for å kunne fokusere på en enkelt HIV-stamme, må forskere redegjøre for at den replikerer så raskt.

HIV-replikeringssyklus

Replikeringssyklusen til HIV tar litt mer enn 24 timer.

Og mens replikasjonsprosessen er rask, er den ikke den mest nøyaktige - det produseres mange muterte kopier hver gang, som deretter kombineres for å danne nye stammer ettersom viruset overføres mellom forskjellige mennesker.

For eksempel, i HIV-1 (en enkelt HIV-stamme), er det 13 forskjellige undertyper og undertyper som er knyttet sammen geografisk, med 15% til 20% variasjon innen undertyper og variasjon på opptil 35% mellom undertyper.

Ikke bare er dette en utfordring i å lage en vaksine, men også fordi noen av de muterte stammene er resistente mot ART, noe som betyr at noen mennesker har mer aggressive mutasjoner av viruset.

En annen utfordring med å utvikle en vaksine er noe som kalles latente reservoarer, som er etablert i det tidligste stadiet av HIV-infeksjon, og som effektivt kan "skjule" viruset fra immunoppdagelse, samt effekten av ART.

Dette betyr at hvis behandlingen noen gang stoppes, kan en latent infisert celle reaktiveres, noe som får cellen til å begynne å produsere HIV igjen.

Mens ART kan undertrykke HIV-nivåer, kan det ikke eliminere latente HIV-reservoarer - noe som betyr at ART ikke kan kurere HIV-infeksjon.

Utfordringer med latente HIV-reservoarer

Inntil forskere er i stand til å "rydde" latente HIV-magasiner, er det lite sannsynlig at noen vaksine eller terapeutisk tilnærming vil utrydde viruset.

Det er også utfordringen med immunutmattelsen som følger med en langvarig HIV-infeksjon. Dette er det gradvise tapet av immunsystemets evne til å gjenkjenne viruset og starte en passende respons.

Enhver type HIV-vaksine, AIDS-kur eller annen behandling må opprettes under hensyntagen til immunutmattelse, og finne måter å håndtere og oppveie de reduserende evnene til en persons immunsystem over tid.

Fremskritt innen HIV-vaksineforskning

Imidlertid har det vært noen fremskritt innen vaksineforskning, inkludert en eksperimentell strategi kalt "kick-and-kill". Det er håpet at kombinasjonen av et latensomvendingsmiddel med en vaksine (eller andre steriliserende midler) kan lykkes med en kurativ, eksperimentell strategi kjent som "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill").

I hovedsak er det en totrinnsprosess:

1. For det første brukes medisiner som kalles latensreverserende midler for å aktivere latent HIV-gjemming i immunceller ("spark" eller "sjokk" -delen).
2. Så når immuncellene er reaktivert, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-medisiner - målrette og drepe de reaktiverte cellene.

Dessverre er ikke latensomvendingsmidler i stand til å redusere størrelsen på virusreservoarene.

I tillegg involverer noen av de mest lovende vaksinemodellene hittil bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs) - en sjelden type antistoff som er i stand til å målrette mot de fleste HIV-varianter.

BNAbs ble først oppdaget i flere hiv-elite-kontrollere - mennesker som ser ut til å ha evnen til å undertrykke viral replikasjon uten ART og viser ingen bevis for sykdomsprogresjon. Noen av disse spesialiserte antistoffene, som VRC01, er i stand til å nøytralisere mer enn 95% av HIV-varianter.

For tiden prøver vaksineforskere å stimulere produksjonen av bNAbs.

En studie fra 2019 som involverer aper viser løfte. Etter å ha mottatt et enkelt skudd av en HIV-vaksine, utviklet seks av de 12 apene i forsøket antistoffer som betydelig forsinket infeksjonen, og i to tilfeller til og med forhindret det.

Denne tilnærmingen er fortsatt i de tidlige stadiene av menneskelige studier, men i mars 2020 ble det kunngjort at forskere for første gang var i stand til å utvikle en vaksine som induserte menneskelige celler til å generere bNAbs.

Dette er en bemerkelsesverdig utvikling, etter år med tidligere studier, som frem til dette tidspunktet har blitt stimulert av mangelen på en robust eller spesifikk bNAb-respons.

HIV-vektorer i genterapi

Inaktivert HIV blir nå utforsket som et potensielt leveringssystem for å behandle andre sykdommer - inkludert:

• Leukemi
• Alvorlig kombinert immundefekt (SCID)
• Metakromatisk leukodystrofi

Ved å gjøre HIV til en ikke-infektiøs "vektor", tror forskere at de kan bruke viruset til å levere genetisk koding til cellene som HIV fortrinnsvis infiserer.

Et ord fra veldig bra

Ved å bedre forstå måten retrovirus fungerer på, har forskere vært i stand til å utvikle nye medisiner.

Men selv om det nå er behandlingsalternativer som ikke tidligere eksisterte, kommer en persons beste sjanse for å leve et langt, sunt liv med HIV ned til å bli diagnostisert så tidlig som mulig, gjennom regelmessig testing.

En tidlig diagnose betyr tidligere tilgang til behandling - for ikke å nevne reduksjon av HIV-assosiert sykdom og økning i forventet levealder.