Til tross for mer enn 35 års forskning har forskere ennå ikke funnet en kur mot humant immundefektvirus (HIV): viruset som forårsaker ervervet immunsvikt syndrom (AIDS).
Antiretroviral terapi (ART) har vært et stort gjennombrudd som hjelper til med å undertrykke viruset, men det er ikke en kur. Og selv om det har vært noen få omtalte tilfeller der HIV ble sagt å være kurert - inkludert den av Timothy Brown, aka Berlin-pasienten, har det ennå ikke vært en tilnærming som konsekvent og trygt kan utrydde HIV på individuell basis , mye mindre en global skala. Likevel gjøres fremskritt.
TEK IMAGE / SCIENCE FOTO BIBLIOTEK / Getty Images
Utfordringer
Det er flere grunner til at det å finne en kur mot HIV / AIDS har vært en så lang utfordringsvei. HIV er et så komplekst, mangesidig, stadig skiftende virus at det gjør det vanskelig å følge med.
Noen av de nåværende generelle utfordringene som HIV-forskning står overfor inkluderer:
- Å nå populasjoner som er mest utsatt for HIV-smitte og smitte
- Sikre at forskning foregår med deltakernes fullt informerte samtykke, noe som betyr at de forstår både risikoen og fordelene ved rettssaken
- Utvikler sikre og effektive HIV-vaksinekandidater for å teste via kliniske studier med både humane og ikke-menneskelige primater
- Få bedre forståelse av immunresponsmekanismer hos mennesker
- Å ta HIV-comorbiditeter i betraktning i forskning, så enhver potensiell kur vil være til fordel for så mange mennesker som mulig
- Økende fokus på studien av remisjon observert hos sjeldne pasienter som har stoppet behandlingen
- Definere nøyaktig hva som menes med en "kur" mot HIV
- Redusere stigmaet som fremdeles omgir HIV, med sikte på å minimere dets innvirkning på deltakelse i HIV-forskning
- Få en bedre forståelse av hvordan man effektivt kan behandle HIV-infeksjoner og håndtere behandlingssvikt
Overføringsreduksjon
Selv om det ikke er en "kur" i seg selv, har "behandling som forebygging" (TasP) -strategi - som involverer å ta daglig HIV-medisinering - vært svært effektiv for å redusere smitte for de som allerede er HIV-positive.
I 2020 ble det dessuten kunngjort at forventet levealder for de med hiv i USA var den samme som de som aldri hadde blitt smittet av viruset - selv om de hadde langt færre år med god helse.
Ideelt sett vil neste trinn være utviklingen av en trygg og effektiv HIV-vaksine, men det er noen utfordringer som for tiden står i veien for fremgang med forskningen.
Genetisk variasjon
En av de viktigste hindringene for å skape en vidt effektiv HIV-vaksine er det genetiske mangfoldet og variabiliteten til selve viruset.
Utfordringen til replikeringssyklusen
I stedet for å kunne fokusere på en enkelt HIV-stamme, må forskere redegjøre for at den replikerer så raskt, noe som kan forårsake mutasjoner og nye stammer. Replikeringssyklusen til HIV tar litt mer enn 24 timer.
Og mens replikasjonsprosessen er rask, er den ikke den mest nøyaktige - det produseres mange muterte kopier hver gang, som deretter kombineres for å danne nye stammer ettersom viruset overføres mellom forskjellige mennesker.
For eksempel er det i HIV-1 (en enkelt HIV-stamme) 13 forskjellige undertyper og undertyper som er knyttet sammen geografisk, med 15% til 20% variasjon innen undertyper og variasjoner på opptil 35% mellom undertyper.
Ikke bare er dette en utfordring i å lage en vaksine, men også fordi noen av de muterte stammene er resistente mot ART, noe som betyr at noen mennesker har mer aggressive mutasjoner av viruset.
Latente reservoarer
I tillegg til de stadig utviklende og muterende stammene av HIV, er en annen utfordring med å utvikle en vaksine noe som kalles latente reservoarer. Disse er etablert i det tidligste stadiet av HIV-infeksjon, og kan effektivt "skjule" viruset fra immunoppdagelse, samt effekten av ART.
Dette betyr at hvis behandlingen noen gang stanses, kan en latent infisert celle reaktiveres, noe som får cellen til å begynne å produsere HIV igjen.
Mens ART kan undertrykke HIV-nivåer, kan det ikke eliminere latente HIV-reservoarer - noe som betyr at ART ikke kan kurere HIV-infeksjon.
Immunutmattelse
Det er også utfordringen med immunutmattelsen som følger med en langvarig HIV-infeksjon. Dette er det gradvise tapet av immunsystemets evne til å gjenkjenne viruset og starte en passende respons.
Enhver type HIV-vaksine, AIDS-kur eller annen behandling må opprettes under hensyntagen til immunutmattelse, og finne måter å adressere og kompensere for den reduserende evnen til en persons immunsystem over tid.
Tidlig fremgang
Mens fremgangen mot å kurere hiv har gått sakte, har det fortsatt vært glimt av håp underveis, noe som indikerer at forskere kan komme nærmere en vidt effektiv behandling.
Berlin-pasienten
Kanskje den hittil mest kjente saken har vært Timothy Brown, også kjent som "Berlin-pasienten", som regnes som den første personen som har blitt "funksjonelt kurert" av HIV.
Til tross for sin moniker ble Brown født i USA, men fikk diagnosen HIV i 1995 mens han studerte i Tyskland. Ti år senere ble han diagnostisert med akutt myeloid leukemi (AML) og trengte en stamcelletransplantasjon for å ha noen sjanse til å overleve kreften.
Da legene oppdaget at Brown matchet med 267 givere (mange mennesker finner ikke en eneste kamp), bestemte de seg for å bruke en som hadde en mutasjon kalt CCR5-delta 32, tenkt å være i stand til å indusere HIV-immunitet.
Tre måneder etter transplantasjonen i februar 2007 ble HIV ikke lenger oppdaget i Browns blod. Og mens han fortsatte å ha komplikasjoner med leukemi - og krevde ytterligere stamcelletransplantasjoner - kom ikke Browns HIV-infeksjon tilbake. Det forble tilfellet til han døde i 2020 på grunn av leukemi.
Leger ved Brigham and Women's Hospital i Boston forsøkte å bruke en lignende stamcelletransplantasjonsteknikk på to pasienter mellom 2008 og 2012 - men uten å bruke donorer med delta 32-mutasjonen. Selv om pasientene opprinnelig opplevde 10 og 13 måneder med uoppdagelige nivåer av HIV, gikk de begge deretter gjennom viral rebound.
London-pasienten
En studie fra 2019 ble publisert som ga detaljer om en annen person - Adam Castillejo, denne gangen kjent som "the London Patient" - som også ser ut til å ha blitt kurert av HIV.
Hans situasjon var lik Browns ved at han hadde kreft, fikk cellegift for å utslette immunforsvaret, og deretter fikk en stamcelletransplantasjon ved hjelp av donorceller med en genetisk mutasjon som fører til HIV-immunitet.
Så langt er det kliniske bevis for at Castillejo har vært i HIV-1-remisjon i 30 måneder uten påvisbart replikasjonskompetent virus, selv om det er uklart om det vil fortsette.
Og mens en stamcelletransplantasjon for å produsere HIV-immunitet kan ha vært vellykket for Brown og Castillejo, er det ikke noe som vil bli brukt i sin nåværende form i vanlig klinisk praksis når som helst.
Ikke bare er denne flertrinnsprosessen dyr, men den innebærer også for mange potensielle risikoer og skader for pasienten.
Fordi Brown og Castillejo begge hadde kreft og uansett trengte en stamcelletransplantasjon, var det fornuftig å finne en giver med delta 32-mutasjonen. Det er imidlertid ikke et levedyktig alternativ for noen uten kreft å gjennomgå dette spesifikke behandlingsforløpet.
Til tross for de praktiske begrensningene i behandlingen, ga disse tilfellene forskere innsikt som har avansert HIV-kurforskning på betydelige måter.
Stamcellebasert genterapi
En type behandling som viser innledende potensial er stamcellebasert genterapi - en tilnærming som i stor grad er informert av Browns tilfelle.
Målet er å rekonstituere en person med HIVs immunsystem ved å transplantere genetisk konstruerte hematopoietiske stamceller med anti-HIV-gener, som ikke bare kan fornye seg selv, men de kan også formere seg og differensiere til modne immunceller.
Det har vært suksess i tidlig stamcellebasert genterapiforskning.
En studie fra 2018 som involverte HIV-infiserte pigtail macaque aper fant at en transplantasjon av genredigerte stamceller var i stand til å redusere størrelsen på deres sovende "virale reservoarer" som kunne reaktivere for å produsere flere kopier av viruset.
Ytterligere fremgang har siden blitt gjort med primater. I følge en studie fra 2021 bestemte forskerne en formel som ville forutsi den ideelle dosen av stamceller som kreves for å kurere HIV.
Arbeid fortsatt for å bli gjort
Selv om tilnærmingen har vist løfter i primater, er den på ingen måte replikerbar på global skala.
Nå er målet å replikere effekten av Brown og Castillejos stamcelletransplantasjoner hos andre mennesker, men uten toksisiteten ved å måtte gjennomgå cellegift først.
Generelt nøytraliserende antistoffer
Noen av de mest lovende vaksinemodellene til dags dato involverer bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs) - en sjelden type antistoff som er i stand til å målrette mot de fleste HIV-varianter.
BNAbs ble først oppdaget i flere hiv-elite-kontrollere - mennesker som ser ut til å ha evnen til å undertrykke viral replikasjon uten ART og viser ingen bevis for sykdomsprogresjon. Noen av disse spesialiserte antistoffene, som VRC01, er i stand til å nøytralisere mer enn 95% av HIV-varianter.
For tiden prøver vaksineforskere å stimulere produksjonen av bNAbs.
En studie fra 2019 som involverer aper viser løfte. Etter å ha mottatt et enkelt skudd av en HIV-vaksine, utviklet seks av de 12 apene i forsøket antistoffer som betydelig forsinket infeksjonen, og i to tilfeller til og med forhindret det.
bNAbs viser løfte
Denne tilnærmingen er fortsatt i de tidlige stadiene av forsøk på mennesker, men i mars 2020 ble det kunngjort at forskere for første gang var i stand til å utvikle en vaksine som induserte menneskelige celler til å generere bNAbs.
Dette er en bemerkelsesverdig utvikling, etter år med tidligere studier, som frem til dette tidspunktet har blitt stimulert av mangelen på en robust eller spesifikk bNAb-respons.
Latency Reversal
Inntil forskere er i stand til å "rydde" latente HIV-magasiner, er det lite sannsynlig at noen vaksine eller terapeutisk tilnærming vil utrydde viruset.
Noen midler, inkludert HDAC-hemmere som brukes i kreftterapi, har vist løfte, men har ennå ikke vært i stand til å oppnå høye nivåer av clearance uten å risikere toksisitet. På toppen av dette forblir forskere usikre på hvor omfattende disse magasinene faktisk er.
Det er fortsatt håpet at kombinasjonen av et latensomvendingsmiddel med en vaksine (eller andre steriliserende midler) kan lykkes med en kurativ, eksperimentell strategi kjent som "kick-and-kill" (også kalt "shock-and-kill") som for tiden er under etterforskning.
Kick-and-Kill-strategi
Det er en totrinnsprosess:
- For det første brukes medisiner som kalles latensreverserende midler for å aktivere latent HIV-gjemming i immunceller ("spark" eller "sjokk" -delen).
- Så når immuncellene er reaktivert, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-medisiner - målrette og drepe de reaktiverte cellene.
Dessverre er ikke latensomvendingsmidler i stand til å redusere størrelsen på virusreservoarene.
En annen reverseringsstrategi for ventetid kan involvere PD-1-hemmere som Keytruda (pembrolizumab) som har vist løfte om å rydde virale reservoarer mens de potensielt reverserer immunutmattelse.
PD-1 fungerer som et immunkontrollpunkt og uttrykkes fortrinnsvis på overflaten av vedvarende infiserte celler. Men på dette punktet er det fortsatt uklart om PD-1 spiller en funksjonell rolle i HIV-latens og reservoarets utholdenhet.
Et ord fra veldig bra
Mens det gjøres fremskritt mot å oppnå en kur mot HIV, er det for tidlig å si når et gjennombrudd kan forekomme.
Heldigvis har forskere gjort store fremskritt innen forebygging av HIV - spesielt gjennom profylakse før eksponering (eller PrEP). Ideen bak PrEP er å gi mennesker med høy risiko for å bli hiv, men ikke smittet, muligheten til å forhindre at det skjer ved å ta en pille en gang om dagen. Når det brukes riktig og konsekvent, reduserer PrEP risikoen for å få HIV fra sex med ca 99%, og fra å injisere medisiner med 74%.
Men inntil en kur er funnet, er det beste resultatet for personer med HIV antiretroviral terapi, som kan redusere risikoen for HIV-assosiert sykdom og holde forventet levealder - for de i USA - på samme lengde som de som ikke gjør det har HIV.
.jpg)
.jpg)
