Hvor nær er vi en funksjonell kur mot HIV?

En funksjonell kur er en bevisbasert hypotese der HIV kan holdes i sjakk uten bruk av antiretrovirale legemidler. I motsetning til en steriliserende vaksine som fullstendig vil eliminere HIV fra kroppen, fungerer en funksjonell kur mer i retning av en permanent remisjon der viruset ikke er i stand til å forårsake sykdom selv om spor av viruset er igjen.

Det har vært mye entusiasme og nesten like mye kontrovers rundt utsiktene til en funksjonell kur. Françoise Barré-Sinoussi, nobelprisvinneren og medoppdager av HIV, uttalte i 2014 at hun var "personlig overbevist om at vi kan nå permanent remisjon - en funksjonell kur."

Andre som Bruce Walker, bemerket HIV-forsker og direktør for Ragon Institute ved Harvard University, er fortsatt forsiktige, noe som tyder på at en funksjonell kur som for øyeblikket er "usannsynlig", og at store hull i vår forståelse av HIV må fylles før en sann, skalerbar løsning kan bli funnet.

Hvordan et funksjonelt botemiddel kan fungere

En av de største utfordringene forskere står overfor, er at HIV ikke bare sirkulerer i blodet og raskt legger seg inn i celler og vev i hele kroppen (kalt latente reservoarer) der det er beskyttet mot deteksjon av immunsystemet og kan vedvare selv i ansiktet. av fullstendig viral undertrykkelse.

Siden viruset ikke replikerer aktivt - men bæres heller passivt mens vertscellen replikerer - er det i stor grad upåvirket av antiretrovirale legemidler (siden antiretrovirale midler virker ved å avbryte et stadium i virusets livssyklus - ikke vertscellens).

For at en funksjonell kur skal oppnås, må ikke en, men flere barrierer overvinnes for å sette viruset i remisjon. De siste årene har forskere kalt dette "kick-kill" (eller "shock-and-kill") -strategien, som to primære mål må oppnås for.

Omvendt viral latens

Det første målet med strategien er å frigjøre den latente "provirale" formen av HIV fra de skjulte reservoarene, og bringe viruset ut i det fri. Hittil har forskere hatt en viss suksess med dette ved å bruke en rekke medikamenter som har latensvendende egenskaper. Disse inkluderer histondeacetylase (HDAC) -hemmere som ofte brukes som stemningsstabilisatorer eller for å behandle epilepsi og kreft som T-celle lymfom.

Selv om mange av disse legemidlene har vist løfter, har resultatene hittil manglet uten bevis for at de alene kan rydde virusreservoarene.

Blant utfordringene er forskere fremdeles ikke engang sikre på hvor omfattende latente reservoarer er og hvorfor visse celler og vev er mer berørt enn andre.

Videre er det bevis for at latente virus kan endre seg jo lenger en person har HIV, og skape et bredt mangfold av HIV-varianter. Dette antyder for noen at latente magasiner blir mindre selvstendige over tid, og letter kryssinfeksjon frem og tilbake mellom blodet og de latente reservoarene.

Alle disse tingene gir utfordringer når det gjelder å reversere viral latens. Å øke dosene med latensvendende medisiner kan hjelpe, men som med alle legemidler, utgjør dette en risiko for toksisitet. Forskning pågår.

Viral klarering eller kontroll

Hvis og når forskere er i stand til å rense virusreservoarene, vil neste trinn være å enten fjerne virusene før de kan gjenopprette reservoarer (en steriliserende kur) eller kontrollere virusene slik at både latent HIV og sirkulerende HIV er under nivåer der de kan forårsake immunskade (en funksjonell kur).

Antiretroviral terapi alene vil usannsynlig hjelpe, gitt at den ikke kan stoppe reetablering av magasiner. For dette formål er de fleste forskere enige om at det vil være behov for flere agenter.

Blant noen av tilnærmingene som er under utredning:

• Generelt nøytraliserende antistoffer: Også kjent som BnAbs, dette er immunproteiner som er i stand til å drepe de fleste HIV-varianter. Disse antistoffene har blitt identifisert i en delmengde av mennesker, kalt elitekontrollere, der HIV ikke utvikler seg etter infeksjon. For noen tilbyr BnAbs det beste løftet om en funksjonell kur, gitt at nåværende vaksinemodeller ikke er i nærheten av å kunne nøytralisere den mengden HIV-varianter som sirkulerer over hele verden.
• Vaksiner: Selv om vaksiner alene kanskje ikke er i stand til å kurere HIV, kan noen som er under etterforskning være i stand til å gi vedvarende immunitet mot viruset - en som kanskje ikke er steriliserende, men nok til å oppnå asymptomatisk (symptomfri) infeksjon. Flere eksperimentelle T-cellevaksiner brukt med HDAC-hemmeren romidepsin har vist løfte, men ennå ikke til et punkt der løftet om remisjon kan oppnås.
• Nef-hemmere: Når HIV infiserer en celle, bruker den et protein som kalles negativ faktor (Nef) for å overstyre et protein på celleoverflaten som "forteller" immunforsvaret når det er infisert. Ved å gjøre det er HIV i stand til å smitte og spre seg mer effektivt. Forskere har nå funnet ut at visse stoffer, som en klasse antibiotika kjent som pleikomakrolider, kan deaktivere Nef og kan hjelpe kroppen til å bedre kontrollere HIV alene.

Nye tilnærminger som disse vil være nødvendig før en virkelig funksjonell kur kan bli funnet.

Bevis til støtte for en funksjonell kur

Mens forskning på en funksjonell kur har vært på bordet i noen år, var det to hendelser som ga det grunnleggende beviset på konseptet.

Den første var Timothy Brown (a.k.a."Berlin-pasienten"), som var den første av bare en liten håndfull mennesker "kurert" av HIV. Brown var en HIV-positiv amerikaner som bodde i Berlin, og fikk en eksperimentell benmargstransplantasjon i 2009 for å behandle akutt myeloid leukemi. Legene valgte en stamcelledonor med to kopier av en genetisk mutasjon kalt CCR5-delta-32, kjent for å motstå HIV i en sjelden populasjon av elitekontrollere.

Den resulterende kuren ga bevis for at HIV faktisk kunne utryddes fullstendig fra kroppen. Likevel var prosedyren for kostbar og farlig til å bli ansett som et levedyktig alternativ.

Et år senere, i 2010, var forskere i stand til å isolere to BnAbs kalt VRC01 og VRC02 fra flere elitekontrollere som var i stand til å nøytralisere over 90% av HIV-varianter i laboratoriestudier.

Funnene ga forskere håp om at det samme antistoffforsvaret som naturlig forekommer hos elitekontrollere - som utgjør en av hver 500 mennesker med HIV - en dag kan replikeres hos ikke-elitekontrollere.

Innsikt i disse og lignende tilfeller har gitt forskere malen som funksjonell kurforskning stort sett er basert på.

Et ord fra veldig bra

Så lovende som forskningen kan virke, reiser de like mange spørsmål som svarene. Selv når forskere fortsetter å frigjøre mysteriene rundt HIV, antyder ingen av fremskrittene engang vagt at vi er nær en kur mot HIV, eller at reglene for forebygging og behandling av HIV har endret seg.

Om noe, er det viktig å være årvåken - og å søke testing og behandling når det er nødvendig - like viktig i dag som det noen gang har vært.